Un anticuerpo neutralizante ( NAb ) es un anticuerpo que defiende una célula de un patógeno o partícula infecciosa neutralizando cualquier efecto que tenga biológicamente. La neutralización hace que la partícula ya no sea infecciosa ni patógena. [3] [4] Los anticuerpos neutralizantes son parte de la respuesta humoral del sistema inmunológico adaptativo contra virus , bacterias intracelulares y toxinas microbianas . Al unirse específicamente a las estructuras de la superficie ( antígeno ) de una partícula infecciosa, los anticuerpos neutralizantes evitan que la partícula interactúe con las células huésped que podría infectar y destruir.
Para ingresar a las células, los patógenos, como las partículas virales circulantes o las bacterias extracelulares, usan moléculas en sus superficies para interactuar con los receptores de la superficie celular de su célula objetivo, lo que les permite ingresar a la célula e iniciar su ciclo de replicación . [5] Los anticuerpos neutralizantes pueden inhibir la infectividad al unirse al patógeno y bloquear las moléculas necesarias para la entrada a las células. Esto puede deberse a que los anticuerpos interfieren estáticamente con los patógenos o a que las toxinas se adhieren a los receptores de la célula huésped. En caso de una infección viral, los NAbs pueden unirse a glicoproteínas de virus con envoltura o proteínas de la cápside de virus sin envoltura. Además, los anticuerpos neutralizantes pueden actuar impidiendo que las partículas experimenten cambios estructurales que a menudo son necesarios para una entrada celular exitosa. Por ejemplo, los anticuerpos neutralizantes pueden prevenir cambios conformacionales de las proteínas virales que median la fusión de membrana necesaria para ingresar a la célula huésped. [5] En algunos casos, el virus no puede infectar incluso después de que el anticuerpo se disocia. El complejo patógeno-anticuerpo finalmente es captado y degradado por los macrófagos. [6]
Los anticuerpos neutralizantes también son importantes para neutralizar los efectos tóxicos de las toxinas bacterianas. Un ejemplo de anticuerpo neutralizante es la antitoxina diftérica , que puede neutralizar los efectos biológicos de la toxina diftérica . [7] Los anticuerpos neutralizantes no son eficaces contra las bacterias extracelulares, ya que la unión de los anticuerpos no impide que las bacterias se repliquen. En este caso, el sistema inmunológico utiliza otras funciones de los anticuerpos, como la opsonización y la activación del complemento , para matar las bacterias. [8]
No todos los anticuerpos que se unen a una partícula patógena son neutralizantes. Los anticuerpos no neutralizantes, o anticuerpos de unión, se unen específicamente al patógeno, pero no interfieren con su infectividad. Esto podría deberse a que no se unen a la región correcta. Los anticuerpos no neutralizantes pueden ser importantes para señalar la partícula a las células inmunitarias , indicando que ha sido atacada, después de lo cual la partícula es procesada y, en consecuencia, destruida por las células inmunitarias reclutadas. [9] Los anticuerpos neutralizantes, por otro lado, pueden neutralizar los efectos biológicos del antígeno sin necesidad de células inmunes. En algunos casos, algunas especies de virus pueden utilizar anticuerpos no neutralizantes, o una cantidad insuficiente de anticuerpos neutralizantes que se unen a partículas virales, para facilitar la absorción en sus células huésped. Este mecanismo se conoce como mejora dependiente de anticuerpos . [10] Se ha observado para el virus del dengue y el virus del Zika . [11]
Los anticuerpos son producidos y secretados por las células B. Cuando las células B se producen en la médula ósea , los genes que codifican los anticuerpos se someten a una recombinación genética aleatoria ( recombinación V(D)J ), lo que da como resultado que cada célula B madura produzca anticuerpos que difieren en su secuencia de aminoácidos en la cadena de unión al antígeno. región . Por tanto, cada célula B produce anticuerpos que se unen específicamente a diferentes antígenos . [12] Una gran diversidad en el repertorio de anticuerpos permite que el sistema inmunológico reconozca una gran cantidad de patógenos que pueden presentarse en diferentes formas y tamaños. Durante una infección sólo se producen anticuerpos que se unen con alta afinidad al antígeno patógeno. Esto se logra mediante la selección clonal de un único clon de células B: las células B se reclutan en el sitio de la infección detectando los interferones que liberan las células infectadas como parte de la respuesta inmune innata . Las células B muestran receptores de células B en su superficie celular, que es simplemente el anticuerpo anclado a la membrana celular. Cuando el receptor de células B se une a su antígeno afín con alta afinidad, se desencadena una cascada de señalización intracelular. Además de unirse a un antígeno, las células B necesitan ser estimuladas por citoquinas producidas por las células T auxiliares como parte de la respuesta celular del sistema inmunológico contra el patógeno. Una vez que una célula B está completamente activada, prolifera rápidamente y se diferencia en células plasmáticas . Luego, las células plasmáticas secretan el anticuerpo específico del antígeno en grandes cantidades. [13] Después de un primer encuentro del antígeno por vacunación o infección natural, la memoria inmunológica permite una producción más rápida de anticuerpos neutralizantes después de la siguiente exposición al virus.
Los virus utilizan una variedad de mecanismos para evadir los anticuerpos neutralizantes. [14] Los genomas virales mutan a un ritmo elevado. Se seleccionarán las mutaciones que permitan a los virus evadir un anticuerpo neutralizante y, por tanto, prevalecerán. Por el contrario, los anticuerpos también evolucionan simultáneamente por maduración de afinidad durante el curso de una respuesta inmune, mejorando así el reconocimiento de las partículas virales. Las partes conservadas de las proteínas virales que desempeñan un papel central en la función viral tienen menos probabilidades de evolucionar con el tiempo y, por lo tanto, son más vulnerables a la unión de anticuerpos. Sin embargo, los virus han desarrollado ciertos mecanismos para dificultar el acceso estérico de un anticuerpo a estas regiones, dificultando la unión. [14] Los virus con una baja densidad de proteínas estructurales de superficie son más difíciles de unir para los anticuerpos. [14] Algunas glicoproteínas virales están fuertemente glicosiladas por glicanos unidos a N y O , creando un llamado escudo de glicanos, que puede disminuir la afinidad de unión de los anticuerpos y facilitar la evasión de los anticuerpos neutralizantes. [14] El VIH-1 , la causa del SIDA humano , utiliza ambos mecanismos. [15] [16]
Los anticuerpos neutralizantes se utilizan para la inmunización pasiva y pueden usarse en pacientes incluso si no tienen un sistema inmunológico sano. A principios del siglo XX, a los pacientes infectados se les inyectaba antisuero , que es el suero sanguíneo de un paciente previamente infectado y recuperado que contiene anticuerpos policlonales contra el agente infeccioso. Esto demostró que los anticuerpos podrían usarse como un tratamiento eficaz para infecciones virales y toxinas. [17] El antisuero es una terapia muy tosca, porque los anticuerpos en el plasma no están purificados ni estandarizados y el plasma sanguíneo podría ser rechazado por el donante. [18] Como depende de la donación de pacientes recuperados, no se puede ampliar fácilmente. Sin embargo, la sueroterapia todavía se utiliza hoy en día como primera línea de defensa durante un brote, ya que puede obtenerse con relativa rapidez. [19] [20] Se demostró que la sueroterapia reduce la mortalidad en pacientes durante la pandemia de gripe porcina de 2009 [21] y la epidemia del virus del Ébola en África occidental . [22] También se está probando como posible tratamiento para COVID-19 . [23] [24] La terapia con inmunoglobulinas , que utiliza una mezcla de anticuerpos obtenidos de personas sanas, se administra a pacientes inmunodeficientes o inmunodeprimidos para combatir las infecciones.
Para un tratamiento más específico y potente, se pueden utilizar anticuerpos policlonales o monoclonales (mAb) purificados. Los anticuerpos policlonales son un conjunto de anticuerpos que se dirigen al mismo patógeno pero se unen a diferentes epítopos . Los anticuerpos policlonales se obtienen de donantes humanos o de animales que han estado expuestos al antígeno. El antígeno inyectado en los animales donantes puede diseñarse de tal manera que produzca preferiblemente anticuerpos neutralizantes. [25] Los anticuerpos policlonales se han utilizado como tratamiento para el citomegalovirus (CMV), el virus de la hepatitis b (VHB), el virus de la rabia , el virus del sarampión y el virus respiratorio sincitial (VSR). [18] La antitoxina diftérica contiene anticuerpos policlonales contra la toxina diftérica . [26] Al tratar con anticuerpos que se unen a múltiples epítopos, el tratamiento sigue siendo eficaz incluso si el virus muta y uno de los epítopos cambia de estructura. Sin embargo, debido a la naturaleza de la producción, el tratamiento con anticuerpos policlonales tiene variaciones entre lotes y títulos de anticuerpos bajos . [25] Los anticuerpos monoclonales, por otro lado, se unen todos al mismo epítopo con alta especificidad. Se pueden producir con la tecnología Hybridoma , que permite la producción de mAbs en grandes cantidades. [17] Los mAb contra las infecciones dejan de funcionar cuando el virus muta el epítopo al que se dirigen los mAb o cuando circulan múltiples cepas. Ejemplos de medicamentos que utilizan anticuerpos monoclonales incluyen ZMapp contra el Ébola [27] y Palivizumab contra el VRS. [28] Muchos mAB contra otras infecciones se encuentran en ensayos clínicos. [17]
Los anticuerpos neutralizantes también desempeñan un papel en la inmunización activa mediante vacunación . Al comprender los sitios de unión y la estructura de los anticuerpos neutralizantes en una respuesta inmune natural, se puede diseñar racionalmente una vacuna de manera que estimule al sistema inmunológico para que produzca anticuerpos neutralizantes y no anticuerpos de unión. [29] [30] La introducción de una forma debilitada de un virus mediante la vacunación permite la producción de anticuerpos neutralizantes por parte de las células B. Después de una segunda exposición, la respuesta de los anticuerpos neutralizantes es más rápida debido a la existencia de células B de memoria que producen anticuerpos específicos del virus. [31] Una vacuna eficaz induce la producción de anticuerpos que son capaces de neutralizar la mayoría de las variantes de un virus, aunque la mutación del virus que da lugar a la evasión de anticuerpos puede requerir que las vacunas se actualicen en respuesta. [31] Algunos virus evolucionan más rápido que otros, lo que puede requerir la necesidad de actualizar las vacunas en respuesta. Un ejemplo bien conocido es la vacuna contra el virus de la influenza , que debe actualizarse anualmente para tener en cuenta las cepas del virus que circulan recientemente. [14]
Los anticuerpos neutralizantes también pueden ayudar en el tratamiento de la esclerosis múltiple . [2] Aunque este tipo de anticuerpo tiene la capacidad de combatir infecciones retrovirales , en algunos casos ataca a los productos farmacéuticos administrados al cuerpo que de otro modo tratarían la esclerosis múltiple. Los fármacos proteicos recombinantes, especialmente los derivados de animales, suelen ser atacados por anticuerpos neutralizantes. Algunos ejemplos son Rebif, Betaseron y Avonex. [2]
Los ensayos de neutralización se pueden realizar y medir de diferentes maneras, incluido el uso de técnicas como la reducción de placas (que compara los recuentos de placas de virus en los pocillos de control con los de los cultivos inoculados), la microneutralización (que se realiza en placas de microtitulación llenas de pequeñas cantidades de sueros ), y ensayos colorimétricos (que dependen de biomarcadores que indican la inhibición metabólica del virus). [32]
La mayoría de los anticuerpos neutralizantes producidos por el sistema inmunológico son muy específicos para una sola cepa de virus debido a la maduración por afinidad de las células B. [13] Algunos patógenos con alta variabilidad genética, como el VIH, cambian constantemente su estructura superficial de modo que los anticuerpos neutralizantes con alta especificidad para la cepa antigua ya no pueden unirse a la nueva cepa del virus. Esta estrategia de evasión inmune impide que el sistema inmunológico desarrolle memoria inmunológica contra el patógeno. [33] Los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb), por otro lado, tienen la capacidad especial de unirse y neutralizar múltiples cepas de una especie de virus. [34]
Los bNAb se encontraron inicialmente en pacientes con VIH. [35] Sin embargo, son bastante raros: un estudio de detección in situ mostró que sólo el 1% de todos los pacientes desarrollan bNAbs contra el VIH. [36] Los bNAB pueden neutralizar una amplia gama de cepas de virus uniéndose a regiones conservadas de las proteínas de la superficie del virus que no pueden mutar porque son funcionalmente esenciales para la replicación del virus. La mayoría de los sitios de unión de los bNAbs contra el VIH se encuentran en el antígeno de superficie expuesto del VIH, la proteína de la envoltura (Env) (un trímero compuesto por las subunidades gp120 y gp41 ). Estos sitios incluyen el sitio de unión a CD4 o la interfaz gp41-gp120. [37] La base de datos sobre VIH del Laboratorio Nacional de Los Álamos es un recurso integral que contiene una gran cantidad de información sobre secuencias de VIH, bNAbs y más. [38]
Además, se han encontrado bNAbs para otros virus, incluidos la influenza, [39] la hepatitis C , [40] el dengue [41] y el virus del Nilo Occidental . [42]
Se llevan a cabo investigaciones preliminares para identificar y probar bNAb contra el VIH-1. [43] Los bNAbs se utilizan en investigaciones para diseñar racionalmente vacunas que estimulen la producción de bNAbs y la inmunidad contra los virus. No se conoce ningún antígeno que desencadene la producción de bNAb en modelos animales o humanos. [34]