Los neurofibromas surgen de células de Schwann de tipo no mielinizante que exhiben inactivación bialélica del gen NF1 que codifica la proteína neurofibromina . [2] Esta proteína es responsable de regular la vía de señalización del crecimiento celular mediada por RAS . A diferencia de los schwannomas , otro tipo de tumor que surge de las células de Schwann, los neurofibromas incorporan muchos tipos de células y elementos estructurales adicionales además de las células de Schwann, lo que dificulta identificar y comprender todos los mecanismos a través de los cuales se originan y desarrollan. [3]
Tipos
Los neurofibromas se han subdividido en dos categorías amplias: dérmicos y plexiformes. Los neurofibromas dérmicos se asocian con un solo nervio periférico, mientras que los neurofibromas plexiformes se asocian con múltiples haces de nervios. Según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud, los neurofibromas dérmicos y plexiformes son tumores de grado I. Los neurofibromas plexiformes son más difíciles de tratar y pueden transformarse en tumores malignos. El neurofibroma dérmico no se vuelve maligno.
Neurofibroma dérmico
Anatomía
Los neurofibromas dérmicos (a veces denominados neurofibromas cutáneos) se originan en los nervios de la piel . Se distinguen tres tipos: [4]
Neurofibromas cutáneos discretos : Masas sésiles o pedunculadas en la piel, carnosas y no dolorosas, que pueden variar de tamaño.
Neurofibromas subcutáneos discretos : se encuentran debajo y parecen protuberancias en la piel, que a veces pueden ser sensibles.
Neurofibromas nodulares profundos : afectan tejidos y órganos debajo de la dermis , pero por lo demás se parecen a los neurofibromas cutáneos y subcutáneos.
Edad de inicio
Neurofibroma dérmico en una persona cuyas lesiones aparecieron por primera vez cuando era un adolescente
Los neurofibromas dérmicos suelen surgir en la adolescencia y, a menudo, se asocian con el inicio de la pubertad. En las personas con neurofibromatosis tipo I, tienden a seguir aumentando en número y tamaño durante la edad adulta, aunque existen límites en cuanto a su tamaño y los casos progresan a ritmos muy variables.
Complicaciones médicas
Los neurofibromas dérmicos pueden provocar escozor, picazón, dolor y desfiguración.
Neurofibroma plexiforme de cabeza y cuello, antes y después de la extirpación
Los neurofibromas plexiformes pueden crecer a partir de nervios de la piel o de haces de nervios más internos, y pueden ser muy grandes (con una masa de decenas de kilogramos). [5] Los neurofibromas plexiformes internos son muy difíciles de extirpar por completo porque se extienden a través de múltiples capas de tejido y el intento dañaría tejidos u órganos sanos.
Edad de inicio
Imagen de neurofibroma que muestra apariencia mixoide.
El neurofibroma plexiforme puede causar desfiguración, déficits neurológicos y otros déficits clínicos.
Los neurofibromas plexiformes tienen el potencial de causar complicaciones clínicas graves si ocurren en ciertas áreas. [6]
Aproximadamente el 10% de los neurofibromas plexiformes se transforman en un tumor maligno de la vaina del nervio periférico . [7] El neurofibroma plexiforme es un precursor conocido del MPNST en pacientes con NF1. [8] La formación de cánceres malignos a partir de neurofibromas se asocia con la pérdida de expresión del gen CDKN2A o TP53 en células de Schwann no mielinizantes que también exhiben inactivación bialélica del gen NF1 .
Esta imagen ilustra la estructura del producto del gen NF1, la neurofibromina 1 . Esta proteína tiene 2818 aminoácidos de longitud con 3 exones alternativamente especiados, 9a, 23a y 48a. Se supone que los dominios IRA funcionan como reguladores negativos de RAS, junto con el dominio GRD entre ellos.
El gen NF1 está compuesto por 60 exones que abarcan 350 kb de datos genómicos y se asigna a la región cromosómica 17qll.2 . [9] Este gen codifica la neurofibromina, que es una proteína citoplásmica grande de 220-250 KDa que se compone de 2.818 aminoácidos con tres exones empalmados alternativamente (9a, 23a y 48a) en el gen codificante. La parte funcional de la neurofibromina es una proteína activadora de GAP o GTPasa. GAP acelera la conversión del RAS activo unido a GTP a su forma inactiva ligada a GDP, inactivando RAS y reduciendo la señalización de crecimiento mediada por RAS. La pérdida del control de RAS conduce a una mayor actividad de otras vías de señalización, incluidas las quinasas RAF , ERK1/2 , PI3K , PAK y mTOR-S6 . Este aumento de la actividad de las vías RAS posteriores podría funcionar en conjunto para aumentar el crecimiento y la supervivencia celular. [10] Los genes que codifican proteínas que regulan el crecimiento celular, como NF1 y TP53 , se denominan genes supresores de tumores . La neurofibromina tiene otras propiedades reguladoras del crecimiento además de su capacidad para regular la actividad RAS, pero estas otras funciones no se conocen bien en este momento. [11]
células de schwann
Hay dos tipos de células de Schwann , mielinizantes y no mielinizantes. Mientras que las células de Schwann mielinizantes cubren los axones del sistema nervioso periférico (SNP) de gran diámetro (>1 micrómetro) con mielina , las células de Schwann no mielinizantes encapsulan los axones del SNP de diámetro pequeño con sus procesos citoplasmáticos. Las células de Schwann no mielinizantes son el elemento neoplásico de los neurofibromas. Este conglomerado de células de Schwann y axones no mielinizantes se denomina haz de Remak .
Si bien las células de Schwann no mielinizantes son el origen de los neurofibromas, las mutaciones que las hacen susceptibles a esta transformación ocurren en los precursores de las células de Schwann durante el desarrollo temprano de los nervios. Las células de Schwann no mielinizantes mutadas no forman haces de Remak normales. En cambio, no logran rodear ni segregar adecuadamente los axones objetivo. Se desconoce en este momento por qué, si ambos tipos de células de Schwann exhiben inactivación bilalélica del gen NF1, sólo la variedad no mielinizante da lugar a neurofibromas. [12]
Pérdida de la función supresora de tumores.
Los neurofibromas surgen de células de Schwann no mielinizantes que solo expresan la versión inactiva del gen NF1, lo que conduce a una pérdida completa de la expresión de la neurofibromina funcional . Si bien un alelo defectuoso puede heredarse, debe ocurrir una pérdida de heterocigosidad (LOH) antes de que se pueda formar un neurofibroma; esto se llama la "hipótesis de los dos golpes". Esta LOH ocurre por los mismos mecanismos, como el daño oxidativo del ADN , que provoca mutaciones en otras células.
Una vez que una célula de Schwann no mielinizante ha sufrido la inactivación de sus genes NF1, comienza a proliferar rápidamente. Esta condición se llama hiperplasia , que es un crecimiento celular más allá de lo que normalmente se ve. Sin embargo, a pesar del aumento del número de células de Schwann no mielinizantes, todavía no existe ningún neurofibroma. Para que se desarrolle el neurofibroma, se deben reclutar en el sitio células que sean heterocigotas para el gen NF1. Se ha planteado la hipótesis de que las células de Schwann no mielinizantes en proliferación secretan quimioatrayentes como el ligando KIT y factores angiogénicos como el factor de crecimiento midkine que se une a la heparina . Estas sustancias químicas promueven la migración de diferentes tipos de células que son heterocigotas para el gen NF1 hacia las lesiones hiperplásicas creadas por las células de Schwann no mielinizantes. Estos tipos de células incluyen fibroblastos , células perineurales , células endoteliales y mastocitos . Luego, los mastocitos secretan mitógenos o factores de supervivencia que alteran el microambiente del tumor en desarrollo y dan como resultado la formación de neurofibroma.
Los neurofibromas dérmicos y plexiformes difieren en las etapas posteriores del desarrollo, pero los detalles no están claros en este momento. [10]
Diagnóstico
Histopatología del neurofibroma: lesión de células fusiformes compuesta por células delgadas similares a fibroblastos con patrón estoriforme y muy poca cantidad de estroma. [13]
Los neurofibromas dérmicos pueden tener de 2 a 20 mm de diámetro, son blandos, flácidos y de color blanco rosado, y frecuentemente este pequeño tumor blando puede ser invaginado, como a través de un anillo en la piel, mediante presión con el dedo, maniobra llamada "botón". -agujero". [14] : 619
Se puede utilizar un análisis de sangre para detectar la actividad inhibidora del melanoma proteico para detectar la presencia de neurofibromas. [15] [16]
Neurofibroma marcado para biopsia, parte superior derecha de la espalda
Tratos
Neurofibroma dérmico
Los neurofibromas dérmicos generalmente no se extirpan quirúrgicamente a menos que sean dolorosos o desfigurantes, porque generalmente hay muchos y no son peligrosos.
Se han utilizado láseres de CO 2 para eliminar neurofibromas dérmicos. En un artículo titulado Cicatrices hipertróficas después de la terapia con láser de CO 2 para el tratamiento de múltiples neurofibromas cutáneos, Ostertag et al. dijo esto sobre el tratamiento con láser: "La desfiguración cosmética es la cuestión más importante en la decisión de tratar los síntomas cutáneos de la neurofibromatosis. Tratar a pacientes con neurofibromas extensos con [un] láser de CO 2 sigue siendo la mejor opción. Sin embargo, se recomienda encarecidamente que se realice un tratamiento de prueba para juzgar la efectividad del procedimiento y si la cicatriz desarrollada es una compensación aceptable". [17]
Neurofibroma plexiforme
Cirugía
A partir de 2002, la opción de tratamiento principal para el neurofibroma plexiforme era la cirugía . [18]
La extirpación de los neurofibromas plexiformes es difícil porque pueden ser grandes y cruzar los límites de los tejidos. Sin embargo, además del dolor, los neurofibromas plexiformes en ocasiones se extirpan debido a la posibilidad de transformación maligna .
Los siguientes ejemplos muestran que los neurofibromas plexiformes pueden formarse en cualquier lugar y pueden dificultar la resección quirúrgica:
Un gran neurofibroma plexiforme en la pierna de un niño de 6 años. Los autores afirman: "Nuestro caso fue operado, ya que estaban involucradas tanto las ramas cutáneas como las profundas del nervio peroneo causando dolor y entumecimiento en la pierna, y porque existía la posibilidad de transformación maligna, ya que el crecimiento de la masa se realizaba por la familiares del paciente." Los autores también señalan: "Sin embargo, la resección completa es bastante difícil debido a la invasión del tumor a los tejidos blandos circundantes". [19]
A una niña de 14 años con NF1 se le diagnosticó un neurofibroma que afectaba a la vejiga, una localización poco común. [21]
Radiación
Una vez que un neurofibroma plexiforme ha sufrido una transformación maligna, se pueden utilizar radiación y quimioterapia como tratamiento. Sin embargo, la radiación generalmente no se usa como tratamiento para los neurofibromas plexiformes debido a la preocupación de que en realidad pueda promover una transformación maligna. Incluso se ha documentado un caso de schwannoma inducido a partir de un neurofibroma debido a la radioterapia. [22]
Medicamentos
Los inhibidores de la ECA se han propuesto como un nuevo tratamiento de los neurofibromas. Los inhibidores de la ECA se utilizan actualmente para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, para evitar la remodelación y el reinfarto después de un infarto de miocardio y para mejorar la nefropatía diabética y otras enfermedades renales. Los inhibidores de la ECA actúan regulando indirectamente el TGF-beta , que es un factor de crecimiento que se ha demostrado que influye en el desarrollo de tumores. [23]
Sin efecto
La pirfenidona inhibe el crecimiento de fibroblastos . Los estudios no mostraron ninguna mejora con respecto a los controles.
Tipifarnib (también conocido como fármaco R115777) inhibe la activación de RAS. Este fármaco es un inhibidor de la farnesiltransferasa que inhibe la quinasa Ras en un paso de modificación postraduccional antes de que la vía de la quinasa se vuelva hiperactiva. Pasó con éxito los ensayos clínicos de la fase uno, pero se suspendió (NCT00029354) en la fase dos después de no mostrar ninguna mejora con respecto a los controles. [24] [25]
Investigación
Las numerosas terapias farmacológicas que se están estudiando para los neurofibromas [26] [27] se encuentran en diversas etapas de investigación; Se necesitará más tiempo para determinar si estas son opciones viables para el tratamiento de los neurofibromas.
Las primeras investigaciones han demostrado el potencial de utilizar las propiedades bloqueadoras de la tirosina quinasa c-kit del imatinib para tratar los neurofibromas plexiformes. [31] [32] [33]
Sorafenib se está estudiando para el tratamiento del neurofibroma plexiforme irresecable y los astrocitomas de bajo grado . [38] [39] [40]
In vitro , tranilast inhibe el crecimiento de células de neurofibroma. [41]
La terapia génica para el gen de la neurofibromina 1 representa la solución definitiva para prevenir el conjunto de enfermedades que provoca la mutación. [42] [43] Hasta 2006, la terapia para los tumores NF1 no se había probado debido a la falta de un modelo de tumor NF1 apropiado. [44]
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