El núcleo sexualmente dimórfico ( SDN ) es un grupo ovoide, densamente empaquetado de células grandes ubicado en el área preóptica medial (POA) del hipotálamo que se cree que está relacionado con el comportamiento sexual en animales . [1] Hasta ahora, para todas las especies de mamíferos investigadas, se ha encontrado repetidamente que el SDN es considerablemente más grande en los machos que en las hembras. En humanos, se ha encontrado que el volumen del SDN es 2,2 veces más grande en los machos que en las hembras y que contiene 2,1 veces más células. El SDN humano es alargado en las hembras y más esférico en los machos. No se han observado diferencias sexuales en el SDN humano ni en la densidad celular ni en el diámetro medio de los núcleos celulares. [2] El volumen y el número de células del SDN humano disminuyen considerablemente con la edad, aunque la disminución en el número de células es específica tanto del sexo como de la edad. En los machos, se observó una disminución sustancial en el número de células del SDN humano entre los 50 y 60 años. La muerte celular fue más frecuente en mujeres que en hombres, especialmente entre los mayores de 70 años. La cantidad de células SDN en mujeres puede descender al 10-15% de la que se encuentra en la primera infancia.
La SDN y sus homólogos existen ampliamente en los cerebros humanos, de mamíferos y de algunos otros animales, incluidos:
El volumen de SDN en el área preóptica medial es modificado por hormonas, entre las cuales se ha demostrado que la testosterona es de gran importancia. El mayor volumen de SDN masculino se correlaciona con la mayor concentración de testosterona fetal en los machos que en las hembras. Además, existe evidencia de que la testosterona actúa durante un período prenatal específico para organizar el desarrollo de neuronas que expresan aromatasa en el SDN típico masculino (la testosterona se transforma en estrógeno por la aromatasa). El efecto de la testosterona también se muestra por la influencia de la posición intrauterina fetal en la morfología de SDN-POA. Los estudios demostraron que las ratas macho que fueron gestadas entre dos fetos machos (2M) tienen volúmenes de SDN-POA dos veces mayores que las gestadas entre dos fetos hembras (2F). Al mismo tiempo, se encontró que los niveles de testosterona, así como los niveles de 17β-estradiol (producto de la testosterona), eran significativamente mayores en los machos 2M que en los machos 2F en el día 21 de gestación (la testosterona puede transferirse de los fetos machos adyacentes a las ratas objetivo). Sin embargo, la evidencia no muestra ninguna relación entre el volumen de SDN y la posición fetal femenina. [6] [7]
Según algunos estudios, la diferencia de volumen de SDN entre machos y hembras está relacionada con la apoptosis durante el desarrollo temprano después del nacimiento. En ratas, la división central del núcleo preóptico medial (MPNc) es un componente importante de SDN-POA y la evidencia mostró que el número de células apoptóticas dentro de MPNc es mayor en hembras que en machos entre el día postnatal (PD) 7 y PD10. En MPNc, se demostró que los niveles de algunas proteínas, que están relacionadas con la apoptosis, eran de diferencia significativa entre machos y hembras. Dichas proteínas incluyen Bcl-2 y Bax. Bcl-2 es una proteína antiapoptótica. El nivel de Bcl-2 en ratas macho PD8 es mucho más alto que en ratas hembras de la misma edad, por lo tanto, el número de células apoptóticas de MPNc en ratas macho PD8 es mucho menor que en ratas hembra PD8. Por otro lado, Bax, una proteína proapoptótica, muestra un nivel más bajo en machos PD8 que en hembras PD8. Además, se observó que el número de células caspasa-3-ir activas era mayor en las hembras que en los machos, lo que indica un mayor nivel de apoptosis en las MPNc femeninas.
La apoptosis también ocurre en el núcleo periventricular anteroventral (AVPV), que también es un área sexualmente dimórfica y se encuentra en el área gris periventricular en el extremo rostral del tercer ventrículo . En contraste con SDN-POA, AVPV tiene un tamaño mayor en mujeres que en hombres. Se ha demostrado que el nivel de Bcl-2 en AVPV es mayor mientras que el nivel de Bax es menor en mujeres que en hombres, al igual que es opuesto a los de MPNc. Como se indica en estos dos casos, la muerte celular apoptótica juega un papel crítico en la formación de núcleo sexualmente dimórfico, y el número de células apoptóticas dentro de SDN se correlaciona negativamente con el volumen de SDN entre diferentes sexos. [8]
Las conductas sexuales masculinas se pueden dividir en dos fases: la fase apetitiva, que contiene una secuencia muy variable de conductas como la atracción y el cortejo, y la fase consumatoria, durante la cual se producen conductas copulatorias muy estereotipadas. Se considera que el área preóptica medial del cerebro controla la expresión tanto de la cópula masculina como de la conducta sexual apetitiva masculina. Se ha descubierto que las lesiones grandes de SDN-POA alteran gravemente la conducta copulatoria en ratas. Además, las lesiones del cuerpo celular de la pars compacta de SDA (un homólogo de SDN-POA) en jerbos producen graves alteraciones de la conducta copulatoria masculina. Además, un estudio sobre el núcleo preóptico medial (POM) (homólogo del núcleo preóptico medial en ratas) en codornices mostró que la activación de la conducta copulatoria masculina requiere la aromatización de andrógeno (testosterona) en un estrógeno (17β-estradiol). Al igual que en el caso de la SDN-POA, las neuronas que expresan la aromatasa son un marcador específico del límite nuclear del POM en las codornices. Se ha descubierto que la intensidad del comportamiento copulatorio de los machos se correlaciona positivamente con la cantidad de neuronas que expresan la aromatasa en la parte caudal del POM. [4]
Las conductas apetitivas también están controladas en parte por el área preóptica medial, ya que los ratones deficientes en aromatasa muestran déficits en la motivación sexual. Sin embargo, las conductas apetitivas se ven alteradas por las lesiones en la parte rostral en lugar de la parte caudal del área preóptica medial. Las lesiones de la parte rostral del área preóptica medial también disminuyen la preferencia por las hembras en las ratas macho. Además, los experimentos de diálisis in vivo mostraron que el nivel de dopamina extracelular en el mPOA aumenta a medida que progresan las secuencias apetitivas sexuales. La participación del mPOA en el control de las conductas sexuales apetitivas también se confirma mediante manipulaciones farmacológicas del sistema dopaminérgico en él. En ratas, las lesiones en el mPOA pueden eliminar la conducta copulatoria masculina, pero solo pueden disminuir la conducta apetitiva, lo que sugiere que algunas otras partes del cerebro, excepto el mPOA, también son responsables de la conducta sexualmente apetitiva. [4]
Las investigaciones sobre el núcleo sexualmente dimórfico ovino (oSDN) en ovejas demuestran que el volumen de oSDN varía con la preferencia de pareja sexual en las ovejas macho (carneros). Se ha descubierto que los carneros homosexuales (aproximadamente el 8% de la población) tienen oSDN que son aproximadamente la mitad del tamaño de los de los carneros heterosexuales. [3] En un estudio realizado por Roselli, et al., 4 carneros heterosexuales y 9 carneros homosexuales fueron expuestos a 2 ovejas en celo y 2 carneros, y se registraron sus comportamientos sexuales (montadas y eyaculaciones ). Los carneros heterosexuales mostraron significativamente más montas y eyaculaciones con las ovejas que con los carneros estímulo, mientras que los carneros homosexuales mostraron lo contrario. Luego se obtuvieron imágenes de una serie de secciones del cerebro, incluidos los tejidos hipotalámicos, del lóbulo temporal y del diencéfalo . Además, se realizó una hibridación in situ para examinar el nivel de expresión de la aromatasa del citocromo P450 en estas secciones del cerebro. Los resultados mostraron que el volumen de oSDN en carneros heterosexuales es aproximadamente 2 veces mayor que en carneros homosexuales. El número de neuronas dentro de oSDN es significativamente mayor en carneros homosexuales que en carneros heterosexuales, lo mismo ocurre con la longitud media de oSDN. Pero la densidad neuronal es similar en ambos tipos de carneros. Además, también se prueban los niveles de ARNm de aromatasa , lo que muestra que el nivel de ARNm de aromatasa es significativamente mayor en carneros heterosexuales que en carneros homosexuales. [3]
Otras especies tienen relaciones similares entre las preferencias sexuales y el volumen de SDN. Por ejemplo, el INAH3 en humanos (homólogo de oSDN) es significativamente mayor en hombres heterosexuales que en hombres homosexuales [ cita requerida ] .
El daño bilateral del SDN en el área preóptica medial en hurones machos provoca el cambio de la preferencia típica de los machos a la preferencia típica de las hembras en los machos. Los hurones machos que tenían experiencia sexual y respondían al olor corporal femenino, cuando se los trata con lesiones bilaterales en el SDN, cambian para responder al olor corporal masculino. Es probable que el SDN desempeñe un papel importante en el apareamiento y la reproducción exitosa. [9]
Aunque el SDN está muy relacionado con las preferencias de pareja sexual en los machos, no muestra la misma relación con las preferencias de pareja en las hembras. La evidencia muestra que el SDN en el área preóptica medial no es el prerrequisito para la expresión del comportamiento sexual típico masculino y las preferencias de pareja sexual en las hembras. Una pieza de evidencia proviene del estudio sobre macacos japoneses hembra , que rutinariamente cortejan, montan (con empuje pélvico ), compiten por, e incluso prefieren ciertas parejas sexuales femeninas sobre ciertos machos. La parte del cerebro examinada es el núcleo hipotalámico anterior (AHdc), un homólogo de SDN-POA. La comparación de los volúmenes del núcleo AHdc entre el macaco japonés y el macaco rhesus (una especie hermana estrechamente relacionada del macaco japonés) muestra que no hay diferencia significativa entre el volumen de AHdc en macacos más típicos de machos y en macacos típicos de hembras. [5]
En 1991, LeVay publicó un estudio de 41 autopsias realizadas a 16 hombres heterosexuales, 19 hombres homosexuales y 6 mujeres heterosexuales, que se centraban en los núcleos intersticiales del hipotálamo anterior (INAH 1, 2, 3 y 4). [10] Demostró que no había diferencias significativas entre los INAH 1, 2 y 4 de los tres grupos, como ya habían demostrado investigaciones anteriores. Sin embargo, el INAH 3 era mayor en los hombres heterosexuales en comparación con los hombres homosexuales y las mujeres heterosexuales. Esta investigación relacionó una zona del cerebro con dimorfismo sexual establecido con el comportamiento hetero y homosexual en los hombres.
Un estudio posterior determinó que el tamaño del INAH3 de los hombres homosexuales era intermedio entre el de los hombres heterosexuales y las mujeres heterosexuales. También determinó que la razón por la que el INAH3 es más pequeño en los hombres homosexuales que en los heterosexuales es porque los hombres homosexuales tienen una mayor densidad de empaquetamiento neuronal (el número de neuronas por milímetro cúbico) en el INAH3 que los hombres heterosexuales; no hay diferencia en el número o área de sección transversal de neuronas en el INAH3 de los hombres homosexuales frente a los heterosexuales. También se encontró que no hay efecto de la infección por VIH en el tamaño del INAH3, es decir, la infección por VIH no puede explicar la diferencia observada en el volumen del INAH3 entre hombres homosexuales y heterosexuales. [11]
Estos hallazgos corroboran sólo parcialmente la hipótesis de LeVay de que los hombres homosexuales tienen un "hipotálamo femenino", dado que el INAH3 era más pequeño en los hombres homosexuales, de tamaño intermedio entre el de los hombres heterosexuales y las mujeres heterosexuales. [12] Además, el núcleo supraquiasmático (NSQ) de los hombres homosexuales es más grande que el de los hombres y mujeres heterosexuales; tanto el volumen como el número de neuronas del NSQ son el doble en los hombres homosexuales que en los hombres heterosexuales. Estas áreas del hipotálamo aún no se han explorado en las mujeres homosexuales ni en los hombres o mujeres bisexuales. En resumen, algunos contemporáneos ponen en seria duda la hipótesis de LeVay de que los hombres homosexuales tienen un "hipotálamo femenino" y de que el mecanismo clave para diferenciar el "cerebro masculino del cerebro originalmente femenino" es la influencia epigenética de la testosterona durante el desarrollo prenatal. [13] [14]
NELL2 es una proteína específica de tejido en el sistema nervioso. Contiene un dominio de repetición similar al EGF ( factor de crecimiento epidérmico ) y su expresión génica está regulada por el estrógeno. También se sabe que NELL2 desempeña un papel neuroprotector en las neuronas del hipocampo de la rata . Cuando la síntesis de NELL2 se bloquea mediante la inyección intracerebroventricular de oligodesoxinucleótido (ODN) NELL2 antisentido (AS) en cerebros de ratas macho neonatales (día 0-día 5 postnatales), el tamaño de SDN-POA disminuye. Dado que el volumen de SDN está relacionado con el nivel de testosterona, es muy posible que el volumen se deba finalmente al efecto neuroprotector del estradiol que se produce a partir de la testosterona por la aromatasa. Por lo tanto, el resultado de que el bloqueo de NELL2 reduce el tamaño de SDN-POA sugiere que probablemente tenga un efecto neuroprotector sobre SDN-POA. [15]
La transcripción específica del sexo del gen de la somatostatina coincide con el establecimiento de diferencias sexuales en SDN-POA. Se observa que el ARNm de la somatostatina aparece en el SDN-POA tanto de machos como de hembras. Desde el día 8 hasta el día 35 posnatal, el área de células positivas al ARNm de la somatostatina fue significativamente mayor en los machos que en las hembras, y los machos alcanzaron el tamaño máximo de esa área el día 15 antes de disminuir, mientras que las hembras no mostraron cambios. Finalmente, la expresión del ARNm de la somatostatina no mostró diferencias entre sexos. Es posible que la somatostatina esté relacionada con la organización dependiente de estrógenos del SDN-POA. [16]
El fenitrotión es un tipo de organofosforado que puede afectar el desarrollo del sistema reproductivo de las ratas macho. El tratamiento con fenitrotión en ratas macho provoca una regresión del peso de los órganos dependientes de los andrógenos, ya que el fenitrotión es un potente antagonista competitivo de los receptores de andrógenos . Su efecto sobre la SDN-POA es diferente entre ratas macho y hembra. En las ratas macho, la exposición prenatal al fenitrotión provoca un aumento significativo del volumen de la SDN-POA, mientras que en las ratas hembra, la exposición prenatal al fenitrotión provoca una disminución significativa del volumen de la SDN-POA. Una posible explicación es que el fenitrotión puede alterar la actividad de la aromatasa, que luego altera el nivel de estrógenos que convierte a partir de andrógenos y, finalmente, altera el volumen de la SDN-POA. [17]
El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno sintético no esteroide que se ha utilizado ampliamente para prevenir la amenaza de aborto. El DES también tiene efecto sobre el desarrollo del sistema reproductivo. Una dosis baja de DES exhibe un efecto inhibidor sobre la concentración plasmática de testosterona en ratas macho, mientras que promueve la maduración folicular en ratas hembra. Se realizaron experimentos para ver los efectos del DES sobre el volumen de SDN-POA. Se demostró que el tratamiento con DES alteró el volumen de SDN-POA en las hembras al aumentarlo, lo que resultó en un mayor volumen de SDN que en las hembras no tratadas. Sin embargo, una dosis baja de DES no cambió el volumen de SDN-POA en ratas macho. [18]
La morfina también puede alterar las actividades dentro de las regiones cerebrales sexualmente dimórficas. La exposición prenatal a la morfina aumenta la conducta copulatoria en ratas macho mientras que disminuye la conducta estral en ratas hembra. [19]
El núcleo ventromedial del hipotálamo (VMN) se ha considerado durante mucho tiempo como un núcleo sexualmente dimórfico. Es una región importante para regular las respuestas sexuales en roedores hembra. Las neuronas dentro del VMN tienen una plasticidad funcional y estructural dependiente de estrógenos significativa. La organización sináptica del VMN es sexualmente dimórfica. Las hembras tienen más sinapsis químicas dendríticas dentro del VMN, mientras que los machos tienen más sinapsis somáticas dentro de esa región. Además, el tamaño de las densidades postsinápticas de las sinapsis axoespinosas y axosomáticas es sexualmente dimórfica, y los machos tienen una mayor densidad que las hembras. El estrógeno desempeña un papel importante en la modulación de la conectividad sináptica sexualmente dimórfica del VMN. Los niveles de estradiol son altos en ratas en proestro y vuelven a niveles bajos en ratas en diestro. El volumen de los cuerpos celulares dentro del VMN en ratas en proestro y ratas macho es mayor que en ratas en diestro . Además, las ratas en proestro tienen una densidad de sinapsis significativamente mayor en el VMN que las ratas en diestro. Además, el ácido gamma-aminobutírico desempeña un papel en el desarrollo del VMN, como la diferenciación sexual. [20] [21]
El núcleo periventricular anteroventral (AVPV) es un grupo de células ubicado en el área preóptica del hipotálamo que suele ser más grande en las mujeres que en los hombres. [22]