"Las secuencias de muchas proteínas contienen motivos cortos y conservados que participan en actividades de reconocimiento y selección de dianas, a menudo separados de otras propiedades funcionales de la molécula en la que se encuentran. Estos motivos son lineales, en el sentido de que no se requiere una organización tridimensional para unir segmentos distantes de la molécula y formar la unidad reconocible. La conservación de estos motivos varía: algunos están muy conservados, mientras que otros, por ejemplo, permiten sustituciones que conservan solo un cierto patrón de carga a lo largo del motivo".
Atributos
Los SLiM generalmente se sitúan en regiones intrínsecamente desordenadas [4] (más del 80% de los SLiM conocidos), sin embargo, tras la interacción con un socio estructurado , a menudo se induce una estructura secundaria . La mayoría de los SLiM anotados constan de 3 a 11 aminoácidos contiguos , con un promedio de poco más de 6 residuos. Sin embargo, solo unos pocos residuos de puntos calientes (en promedio 1 punto caliente por cada 3 residuos en el motivo) contribuyen con la mayoría de la energía libre de unión y determinan la mayor parte de la afinidad y especificidad de la interacción. Aunque la mayoría de los motivos no tienen preferencia posicional, se requiere que varios de ellos estén localizados en los extremos de la proteína para ser funcionales. [5] [6]
El atributo definitorio clave de los SLiM, tener un número limitado de residuos que contactan directamente con el socio de unión, tiene dos consecuencias importantes. En primer lugar, solo unas pocas o incluso una única mutación pueden dar lugar a la generación de un motivo funcional, y otras mutaciones de los residuos flanqueantes permiten ajustar la afinidad y la especificidad. [7] Esto da como resultado que los SLiM tengan una mayor propensión a evolucionar de forma convergente , lo que facilita su proliferación, como lo evidencia su conservación y mayor incidencia en eucariotas superiores . [8] Se ha planteado la hipótesis de que esto podría aumentar y reestructurar la conectividad del interactoma . En segundo lugar, los SLiM tienen una afinidad relativamente baja por sus socios de interacción (generalmente entre 1 y 150 μM), lo que hace que estas interacciones sean transitorias y reversibles, y por lo tanto ideales para mediar procesos dinámicos como la señalización celular . Además, esto significa que estas interacciones pueden modularse fácilmente mediante modificaciones postraduccionales que cambian las propiedades estructurales y fisicoquímicas del motivo. También, las regiones de alta densidad funcional pueden mediar el cambio molecular por medio de motivos superpuestos (por ejemplo, las colas C-terminales de las subunidades beta de la integrina ), o pueden permitir interacciones de alta avidez por múltiples motivos de baja afinidad (por ejemplo, múltiples motivos de unión a AP2 en Eps15). [6] [9] [10]
Función
Los SLiM funcionan en casi todas las vías debido a su papel fundamental en la función reguladora, la interacción proteína-proteína y la transducción de señales. Los SLiM actúan como módulos de interacción que son reconocidos por biomoléculas adicionales. La mayoría de los socios de interacción conocidos de los SLiM son dominios proteicos globulares, aunque también se han caracterizado los SLiM que reconocen otras regiones intrínsecamente desordenadas, ARN y lípidos. Los SLiM se pueden dividir en dos clases de alto nivel, sitios de modificación y sitios de unión de ligandos.
Sitios de modificación Los sitios de modificación (SLiM) abarcan sitios con determinantes de especificidad intrínseca que son reconocidos y modificados por el sitio activo de un dominio catalítico de una enzima. Estos SLiM incluyen muchos sitios de modificación postraduccional (PTM) clásicos, sitios de escisión proteolítica reconocidos por proteasas y enlaces reconocidos por isomerasas.
Escisión proteolítica: los SLiM pueden actuar como sitios de reconocimiento de endopeptidasas, lo que da como resultado la escisión irreversible del péptido en el SLiM.
Modificaciones estructurales : las isomerasas pueden reconocer las SLiM, lo que da como resultado la isomerización cis-trans de la cadena principal del péptido.
Sitios de unión de ligandos Los sitios de unión de ligandos (SLiM) reclutan socios de unión a las proteínas que contienen SLiM, a menudo mediando interacciones transitorias o actuando cooperativamente para producir complejos más estables. Los SLiM de ligandos a menudo son fundamentales para la formación de complejos multiproteicos dinámicos, sin embargo, más comúnmente median interacciones reguladoras que controlan la estabilidad, la localización o el estado de modificación de una proteína. [11]
Formación de complejos : los ligandos SLiM a menudo funcionan como interfaces simples que reclutan proteínas a complejos multiproteicos (por ejemplo, el motivo LxCxE de unión al retinoblastoma) o actúan como agregadores en proteínas de andamiaje (por ejemplo, secuencias ricas en prolina de unión al dominio SH3 ).
Localización : una gran cantidad de SLiM actúan como códigos postales que son reconocidos por la maquinaria de transporte celular y median la relocalización de la proteína que los contiene al compartimento subcelular correcto (por ejemplo, señales de localización nuclear (NLS) y señales de exportación nuclear (NES)).
Estado de modificación : muchas clases de ligandos SLiM reclutan enzimas hacia su sustrato uniéndose a sitios distintos del sitio activo de la enzima. Estos sitios, conocidos como motivos de acoplamiento, actúan como determinantes de especificidad adicionales para estas enzimas y reducen la probabilidad de eventos de modificación fuera del objetivo.
Estabilidad : un subconjunto de motivos de acoplamiento reclutan la ubiquitina ligasa E3 hacia sus sustratos. La poliubiquitinación resultante dirige el sustrato hacia su destrucción proteosómica.
Papel en la enfermedad
Los elementos proteicos desordenados como los SLiM se encuentran frecuentemente en factores que regulan la expresión génica. [11] Como resultado, varias enfermedades se han relacionado con mutaciones que alteran funciones clave mediadas por SLiM. Por ejemplo, una causa del síndrome de Noonan es una mutación en la proteína Raf-1 que anula la interacción con las proteínas 14-3-3 mediada por motivos lineales cortos correspondientes y, por lo tanto, desregula la actividad de la quinasa Raf-1 . [12] El síndrome de Usher es la causa más frecuente de sordoceguera hereditaria en humanos [13] y puede ser causado por mutaciones en los dominios PDZ en Harmonin o en los motivos de interacción PDZ correspondientes en la proteína SANS. [14] Finalmente, el síndrome de Liddle se ha relacionado con mutaciones activadoras autosómicas dominantes en el motivo de interacción WW en las subunidades β-(SCNNB_HUMA) y γ-(SCNNG_HUMA) del canal de sodio epitelial ENaC . [15] Estas mutaciones anulan la unión a la ubiquitina ligasa NEDD4 , inhibiendo así la degradación del canal y prolongando la vida media de ENaC , lo que en última instancia da como resultado un aumento de la reabsorción de Na + , extensión del volumen plasmático e hipertensión. [16]
Los virus a menudo imitan los SLiM humanos para secuestrar y alterar la maquinaria celular de un huésped, [17] [18] [11] agregando así funcionalidad a sus genomas compactos sin necesitar nuevas proteínas codificadas por el virus. De hecho, muchos motivos se descubrieron originalmente en virus, como el motivo LxCxE de unión al retinoblastoma y el dominio tardío PTAP de unión al dominio UEV. Los tiempos de generación cortos y las altas tasas de mutación de los virus, en asociación con la selección natural, han llevado a múltiples ejemplos de mimetismo de los SLiM del huésped en cada paso del ciclo de vida viral (el motivo de unión a Src PxxP en Nef modula la replicación, el dominio WW de unión PPxY media la gemación en el virus del Ébola, un motivo de unión a la cadena ligera de dineína en el virus de la rabia es vital para la infección del huésped). El grado de mimetismo del SLiM humano es sorprendente con muchas proteínas virales que contienen varios SLiM funcionales, por ejemplo, la proteína E1A del adenovirus.
Las bacterias patógenas también imitan los motivos del huésped (además de tener sus propios motivos), pero no en la misma medida que los virus parásitos obligados. E. coli inyecta una proteína, EspF(U), que imita un elemento autoinhibitorio de N-WASP en la célula huésped para activar los factores de nucleación de actina WASP. [19] El motivo KDEL de la toxina del cólera codificada por las bacterias media la entrada de la toxina del cólera en la célula. [20]
El motivo de unión al dominio SWIB de MDM2 imita el fármaco Nutlin unido a MDM2 ( PDB : 3lbk )
Potencial como guía para el diseño de fármacos
Las interacciones proteína-proteína mediadas por motivos lineales han demostrado ser prometedoras en los últimos años como nuevos objetivos farmacológicos. [21] Las historias de éxito incluyen el análogo del motivo MDM2 Nutlin-3 y el RGD-mimético dirigido a la integrina Cilengitide : Nutlin-3 antagoniza la interacción del dominio SWIB de MDM2 con p53 , estabilizando así p53 e induciendo senescencia en células cancerosas. [22] Cilengitide inhibe la señalización dependiente de la integrina , lo que provoca el desmontaje del citoesqueleto , el desprendimiento celular y la inducción de apoptosis en células endoteliales y de glioma . [23] [24] Además, también se están investigando péptidos dirigidos a los dominios adaptadores SH2 / SH3 de Grb2 y Crk . [25] [26]
En la actualidad, no existen fármacos en el mercado que se dirijan específicamente a los sitios de fosforilación ; sin embargo, varios fármacos se dirigen al dominio de la quinasa . Esta táctica ha demostrado ser prometedora en los tratamientos de varias formas de cáncer. [18] Por ejemplo, Stutnet® es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (RTK) para tratar el cáncer gastrointestinal, Gleevec ® se dirige especialmente a bcr-abl y Sprycel ® es un inhibidor de la tirosina quinasa de base amplia cuyos objetivos incluyen Bcr-Abl y Src . La escisión es otro proceso dirigido por el reconocimiento de motivos, siendo las proteasas responsables de la escisión un buen objetivo farmacológico. Por ejemplo, Tritace ®, Vasotec ®, Accupril ® y Lotensin ® son inhibidores de las enzimas convertidoras de angiotensina miméticos de sustrato . Otros medicamentos que se dirigen a las modificaciones postraduccionales incluyen Zovirax ®, un inhibidor de la miristoilación antiviral y los inhibidores de la Farnysyl Transferasa que bloquean la modificación de la lipidación a un motivo CAAX-box.
Lecturas adicionales recomendadas: [18] [27]
Recursos de motivos computacionales
Bases de datos
Los SLiM suelen describirse mediante expresiones regulares en la literatura de motivos, y los residuos importantes se definen en función de una combinación de evidencia experimental, estructural y evolutiva. Sin embargo, el cribado de alto rendimiento, como la visualización de fagos, ha visto un gran aumento en la información disponible para muchas clases de motivos, lo que permite describirlos con logotipos de secuencias . [28] Actualmente, varios repositorios diversos conservan los datos de motivos disponibles. En términos de alcance, el recurso Eukaryotic Linear Motif (ELM) [29] y MiniMotif Miner (MnM) [30] representan las dos bases de datos de motivos más grandes, ya que intentan capturar todos los motivos de la literatura disponible. También existen varias bases de datos más específicas y especializadas, PepCyber [31] y ScanSite [32] se centran en subconjuntos más pequeños de motivos, unión de fosfopéptidos y dominios de señalización importantes respectivamente. PDZBase [33] se centra únicamente en ligandos de dominio PDZ. MEROPS [34] y CutDB [35] conservan los datos disponibles de eventos proteolíticos, incluyendo la especificidad de la proteasa y los sitios de escisión. Ha habido un gran aumento en la cantidad de publicaciones que describen interacciones mediadas por motivos durante la última década y, como resultado, aún queda una gran cantidad de la literatura disponible por conservar. Un trabajo reciente ha creado la herramienta MiMosa [36] para acelerar el proceso de anotación y fomentar descripciones de motivos semánticamente sólidas. [37]
Herramientas de descubrimiento
Los SLiM son cortos y degenerados y, como resultado, el proteoma está plagado de péptidos que aparecen de forma aleatoria y que se asemejan a motivos funcionales. Los socios celulares biológicamente relevantes pueden distinguir fácilmente los motivos funcionales, sin embargo, las herramientas computacionales aún no han alcanzado un nivel de sofisticación en el que el descubrimiento de motivos se pueda lograr con altas tasas de éxito.
Las herramientas de descubrimiento de motivos se pueden dividir en dos categorías principales: descubrimiento de instancias nuevas de una clase de motivos funcionales conocidos y descubrimiento de una clase de motivos funcionales. Sin embargo, todas ellas utilizan un conjunto limitado y superpuesto de atributos para discriminar entre verdaderos y falsos positivos. Los principales atributos discriminatorios utilizados en el descubrimiento de motivos son:
Accesibilidad: el motivo debe ser accesible para el socio de unión. Se pueden utilizar herramientas de predicción de trastornos intrínsecos (como IUPred o GlobPlot), bases de datos de dominio (como Pfam y SMART ) y datos estructurales derivados experimentalmente (de fuentes como PDB ) para verificar la accesibilidad de las instancias de motivos predichas.
Conservación: la conservación de un motivo guarda una fuerte correlación con la funcionalidad y muchos motivos experimentales se consideran islas de fuerte restricción en regiones de conservación débil. La alineación de proteínas homólogas se puede utilizar para calcular la métrica de conservación de un motivo.
Propiedades fisicoquímicas – Ciertas propiedades intrínsecas de residuos o tramos de aminoácidos son fuertes discriminadores de funcionalidad, por ejemplo, la propensión de una región de desorden a sufrir una transición de desorden a orden.
Enriquecimiento en agrupaciones de proteínas similares: los motivos suelen evolucionar de forma convergente para llevar a cabo tareas similares en diferentes proteínas, como mediar la unión a un socio específico o dirigir las proteínas a una localización subcelular particular. A menudo, en estos casos, estas agrupaciones de motivos se producen con más frecuencia de lo esperado por casualidad y se pueden detectar buscando motivos enriquecidos.
Ejemplos de nuevos motivos funcionales
El recurso Eukaryotic Linear Motif (ELM) [29] y MiniMotif Miner (MnM) [30] proporcionan servidores para buscar nuevas instancias de motivos funcionales conocidos en secuencias de proteínas. SLiMSearch permite búsquedas similares a escala de todo el proteoma. [38]
Clase de motivos funcionales novedosos
Más recientemente, se han desarrollado métodos computacionales que pueden identificar nuevos motivos lineales cortos de novo. [39] Las herramientas basadas en interactomas se basan en la identificación de un conjunto de proteínas que probablemente compartan una función común, como unirse a la misma proteína o ser escindidas por la misma peptidasa. Dos ejemplos de dicho software son DILIMOT y SLiMFinder. [40] [41] Anchor y α-MoRF-Pred utilizan propiedades fisicoquímicas para buscar péptidos similares a motivos en regiones desordenadas (denominadas MoRF , entre otros). ANCHOR [42] identifica tramos de regiones intrínsecamente desordenadas que no pueden formar interacciones intracadena favorables para plegarse sin energía estabilizadora adicional aportada por un socio de interacción globular. α-MoRF-Pred [43] utiliza la propensión inherente de muchos SLiM a sufrir una transición de desorden a orden al unirse para descubrir tramos de formación de hélices α dentro de regiones desordenadas. MoRFPred [44] y MoRFchibi SYSTEM [45] [46] [47] son predictores basados en SVM que utilizan múltiples características, incluidas las propiedades fisicoquímicas de la secuencia local, largos tramos de regiones desordenadas y conservación en sus predicciones. SLiMPred [48] es un método basado en redes neuronales para el descubrimiento de novo de SLiM a partir de la secuencia de proteínas. La información sobre el contexto estructural del motivo (estructura secundaria predicha, motivos estructurales, accesibilidad al solvente y desorden) se utiliza durante el proceso predictivo. Es importante destacar que no se requiere ningún conocimiento previo sobre la proteína (es decir, ninguna información evolutiva o experimental).
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Enlaces externos
Recurso de laboratorio de Pawsons sobre dominios de unión de motivos
