"Las secuencias de muchas proteínas contienen motivos cortos y conservados que participan en actividades de reconocimiento y direccionamiento, a menudo separados de otras propiedades funcionales de la molécula en la que ocurren. Estos motivos son lineales, en el sentido de que no se requiere una organización tridimensional. para unir segmentos distantes de la molécula para formar la unidad reconocible. La conservación de estos motivos varía: algunos están altamente conservados mientras que otros, por ejemplo, permiten sustituciones que retienen sólo un cierto patrón de carga en todo el motivo".
Atributos
Los SLiM generalmente están situados en regiones intrínsecamente desordenadas [4] (más del 80% de los SLiM conocidos); sin embargo, tras la interacción con un socio estructurado, a menudo se induce una estructura secundaria . La mayoría de los SLiM anotados constan de 3 a 11 aminoácidos contiguos , con un promedio de poco más de 6 residuos. Sin embargo, sólo unos pocos residuos de puntos de acceso (en promedio, 1 punto de acceso por cada 3 residuos en el motivo) contribuyen con la mayor parte de la energía libre de unión y determinan la mayor parte de la afinidad y especificidad de la interacción. Aunque la mayoría de los motivos no tienen preferencia posicional, es necesario que varios de ellos estén localizados en los extremos de la proteína para que sean funcionales. [5] [6]
El atributo clave que define a los SLiM, tener un número limitado de residuos que contactan directamente con el socio de unión, tiene dos consecuencias principales. En primer lugar, sólo unas pocas mutaciones o incluso una única pueden dar como resultado la generación de un motivo funcional, y mutaciones adicionales de los residuos flanqueantes permiten ajustar la afinidad y la especificidad. [7] Esto da como resultado que los SLiM tengan una mayor propensión a evolucionar de manera convergente , lo que facilita su proliferación, como lo demuestra su conservación y su mayor incidencia en eucariotas superiores . [8] Se ha planteado la hipótesis de que esto podría aumentar y reestructurar la conectividad del interactoma . En segundo lugar, los SLiM tienen una afinidad relativamente baja por sus compañeros de interacción (generalmente entre 1 y 150 μM), lo que hace que estas interacciones sean transitorias y reversibles y, por lo tanto, ideales para mediar procesos dinámicos como la señalización celular . Además, esto significa que estas interacciones pueden modularse fácilmente mediante modificaciones postraduccionales que cambian las propiedades estructurales y fisicoquímicas del motivo. Además, las regiones de alta densidad funcional pueden mediar el cambio molecular mediante motivos superpuestos (por ejemplo, las colas C-terminales de las subunidades beta de la integrina ), o pueden permitir interacciones de alta avidez mediante múltiples motivos de baja afinidad (por ejemplo, múltiples motivos de unión a AP2 en Eps15). ). [6] [9] [10]
Función
SLiM funciona en casi todas las vías debido a su papel fundamental en la función reguladora, la interacción proteína-proteína y la transducción de señales. SLiM actúa como módulos de interacción que son reconocidos por biomoléculas adicionales. La mayoría de los compañeros de interacción conocidos de los SLiM son dominios proteicos globulares, aunque también se han caracterizado los SLiM que reconocen otras regiones intrínsecamente desordenadas, ARN y lípidos. Los SLiM se pueden dividir en dos clases de alto nivel: sitios de modificación y sitios de unión a ligando.
Sitios de modificación Sitios de modificación Los SLiM abarcan sitios con un determinante de especificidad intrínseca que son reconocidos y modificados por el sitio activo de un dominio catalítico de una enzima. Estos SLiM incluyen muchos sitios de modificación postraduccional (PTM) clásicos, sitios de escisión proteolítica reconocidos por proteasas y enlaces reconocidos por isomerasas.
Escisión proteolítica : los SLiM pueden actuar como sitios de reconocimiento de endopeptidasas, lo que resulta en la escisión irreversible del péptido en el SLiM.
Modificaciones estructurales : los SLiM pueden ser reconocidos por isomerasas que dan como resultado la isomerización cis-trans de la cadena principal del péptido.
Sitios de unión a ligando Los SLiM del sitio de unión a ligando reclutan socios de unión a las proteínas que contienen SLiM, a menudo mediando interacciones transitorias o actuando de manera cooperativa para producir complejos más estables. Los ligandos SLiM suelen ser fundamentales para la formación de complejos multiproteicos dinámicos; sin embargo, más comúnmente median interacciones reguladoras que controlan la estabilidad, localización o estado de modificación de una proteína. [11]
Formación de complejos : los ligandos SLiM a menudo funcionan como interfaces simples que reclutan proteínas para complejos multiproteicos (p. ej., el motivo LxCxE de unión al retinoblastoma) o actúan como agregadores en proteínas de andamio (p. ej., secuencias ricas en prolina de unión al dominio SH3 ).
Localización : una gran cantidad de SLiM actúan como códigos postales que son reconocidos por la maquinaria de transporte celular que media en la relocalización de la proteína que contiene al compartimento subcelular correcto (por ejemplo, señales de localización nuclear (NLS) y señales de exportación nuclear (NES)).
Estado de modificación : muchas clases de ligandos SLiM reclutan enzimas para su sustrato uniéndose a sitios que son distintos del sitio activo de la enzima. Estos sitios, conocidos como motivos de acoplamiento, actúan como determinantes de especificidad adicionales para estas enzimas y disminuyen la probabilidad de eventos de modificación fuera del objetivo.
Estabilidad : un subconjunto de motivos de acoplamiento reclutan ubiquitina ligasa E3 en sus sustratos. La poliubiquitinación resultante se dirige al sustrato para la destrucción proteosomal.
Papel en la enfermedad
Los elementos proteicos desordenados como los SLiM se encuentran con frecuencia en factores que regulan la expresión genética. [11] Como resultado, varias enfermedades se han relacionado con mutaciones que alteran funciones clave mediadas por SLiM. Por ejemplo, una causa del síndrome de Noonan es una mutación en la proteína Raf-1 que anula la interacción con las proteínas 14-3-3 mediada por los correspondientes motivos lineales cortos y, por lo tanto, desregula la actividad de la quinasa Raf-1 . [12] El síndrome de Usher es la causa más frecuente de sordoceguera hereditaria en humanos [13] y puede ser causado por mutaciones en cualquiera de los dominios PDZ en Harmonin o los correspondientes motivos de interacción PDZ en la proteína SANS. [14] Finalmente, el síndrome de Liddle ha sido implicado con mutaciones activadoras autosómicas dominantes en el motivo de interacción WW en las subunidades β-(SCNNB_HUMA) y γ-(SCNNG_HUMA) del canal de sodio epitelial ENaC . [15] Estas mutaciones anulan la unión a la ubiquitina ligasa NEDD4 , inhibiendo así la degradación del canal y prolongando la vida media de ENaC , lo que finalmente resulta en un aumento de la reabsorción de Na + , extensión del volumen plasmático e hipertensión. [dieciséis]
Los virus a menudo imitan los SLiM humanos para secuestrar e interrumpir la maquinaria celular del huésped, [17] [18] [11] agregando así funcionalidad a sus genomas compactos sin necesidad de nuevas proteínas codificadas viralmente. De hecho, muchos motivos se descubrieron originalmente en virus, como el motivo LxCxE de unión al retinoblastoma y el dominio tardío PTAP de unión al dominio UEV. Los cortos tiempos de generación y las altas tasas de mutación de los virus, en asociación con la selección natural, han llevado a múltiples ejemplos de mimetismo de los SLiM del huésped en cada paso del ciclo de vida viral (el motivo de unión Src, PxxP en Nef, modula la replicación, la unión al dominio WW, mediada por PPxY). (un motivo de unión a la cadena ligera de dineína en el virus de la rabia es vital para la infección del huésped). El alcance del mimetismo de SLiM humano es sorprendente, ya que muchas proteínas virales contienen varios SLiM funcionales, por ejemplo, la proteína E1A de adenovirus.
Las bacterias patógenas también imitan motivos del huésped (además de tener sus propios motivos), aunque no en la misma medida que los virus parásitos obligados. E. Coli inyecta una proteína, EspF(U), que imita un elemento autoinhibidor de N-WASP en la célula huésped para activar los factores de nucleación de actina WASP. [19] El motivo KDEL de la bacteria codificada para la toxina del cólera media la entrada celular de la toxina del cólera. [20]
Potencial como pistas para el diseño de fármacos.
Las interacciones proteína-proteína mediadas por motivos lineales se han mostrado prometedoras en los últimos años como nuevos objetivos farmacológicos. [21] Las historias de éxito incluyen el análogo del motivo MDM2 Nutlin-3 y la integrina dirigida a Cilengitide mimético de RGD : Nutlin-3 antagoniza la interacción del dominio SWIB de MDM2 con p53, estabilizando así p53 e induciendo senescencia en las células cancerosas. [22] La cilengitida inhibe la señalización dependiente de integrinas , provocando el desmontaje del citoesqueleto , el desprendimiento celular y la inducción de apoptosis en células endoteliales y de glioma . [23] [24] Además, también se están investigando péptidos dirigidos a los dominios adaptadores Grb2 y Crk SH2 / SH3 . [25] [26]
Actualmente no existen en el mercado fármacos que se dirijan específicamente a los sitios de fosforilación ; sin embargo, varios fármacos se dirigen al dominio quinasa . Esta táctica se ha mostrado prometedora en los tratamientos de diversas formas de cáncer. [18] Por ejemplo, Stutnet® es un inhibidor del receptor tirosina quinasa (RTK) para el tratamiento del cáncer gastrointestinal, Gleevec® se dirige especialmente a bcr-abl y Sprycel® es un inhibidor de tirosina quinasa de base amplia cuyos objetivos incluyen Bcr-Abl y Src . La escisión es otro proceso dirigido por el reconocimiento de motivos, siendo las proteasas responsables de la escisión un buen objetivo farmacológico. Por ejemplo, Tritace® , Vasotec® , Accupril® y Lotensin® son inhibidores miméticos de sustrato de las enzimas convertidoras de angiotensina . Otros fármacos que se dirigen a las modificaciones postraduccionales incluyen Zovirax ®, un inhibidor de la miristoilación antiviral , e inhibidores de la farnysiltransferasa que bloquean la modificación de la lipidación de un motivo de caja CAAX.
Lectura adicional recomendada: [18] [27]
Recursos de motivos computacionales
Bases de datos
Los SLiM generalmente se describen mediante expresiones regulares en la literatura de motivos con los residuos importantes definidos en base a una combinación de evidencia experimental, estructural y evolutiva. Sin embargo, la detección de alto rendimiento, como la presentación en fagos, ha visto un gran aumento en la información disponible para muchas clases de motivos, lo que permite describirlos con logotipos de secuencia . [28] Varios repositorios diversos actualmente seleccionan los datos de motivos disponibles. En términos de alcance, el recurso Eukaryotic Linear Motif (ELM) [29] y MiniMotif Miner (MnM) [30] representan las dos bases de datos de motivos más grandes, ya que intentan capturar todos los motivos de la literatura disponible. También existen varias bases de datos más específicas y especializadas, PepCyber [31] y ScanSite [32] se centran en subconjuntos más pequeños de motivos, unión de fosfopéptidos y dominios de señalización importantes, respectivamente. PDZBase [33] se centra únicamente en ligandos del dominio PDZ. MEROPS [34] y CutDB [35] seleccionan los datos de eventos proteolíticos disponibles, incluida la especificidad de la proteasa y los sitios de escisión. Ha habido un gran aumento en el número de publicaciones que describen interacciones mediadas por motivos durante la última década y, como resultado, una gran cantidad de la literatura disponible aún no se ha curado. Un trabajo reciente ha creado la herramienta MiMosa [36] para acelerar el proceso de anotación y fomentar descripciones de motivos semánticamente sólidas. [37]
Herramientas de descubrimiento
Los SLiM son cortos y degenerados y, como resultado, el proteoma está lleno de péptidos estocásticos que se asemejan a motivos funcionales. Los socios celulares biológicamente relevantes pueden distinguir fácilmente motivos funcionales; sin embargo, las herramientas computacionales aún tienen que alcanzar un nivel de sofisticación en el que el descubrimiento de motivos pueda lograrse con altas tasas de éxito.
Las herramientas de descubrimiento de motivos se pueden dividir en dos categorías principales, el descubrimiento de una instancia novedosa de una clase de motivos funcionales conocidos y el descubrimiento de una clase de motivos funcionales; sin embargo, todas utilizan un conjunto limitado y superpuesto de atributos para discriminar positivos verdaderos y falsos. Los principales atributos discriminatorios utilizados en el descubrimiento de motivos son:
Conservación: la conservación de un motivo se correlaciona fuertemente con la funcionalidad y muchos motivos experimentales se consideran islas de fuertes limitaciones en regiones de conservación débil. La alineación de proteínas homólogas se puede utilizar para calcular la métrica de conservación de un motivo.
Propiedades fisicoquímicas: ciertas propiedades intrínsecas de residuos o tramos de aminoácidos son fuertes discriminadores de funcionalidad, por ejemplo, la propensión de una región de desorden a sufrir una transición de desorden a orden.
Enriquecimiento en agrupaciones de proteínas similares: Motif a menudo evoluciona de manera convergente para llevar a cabo tareas similares en diferentes proteínas, como mediar la unión a un socio específico o dirigir proteínas a una localización subcelular particular. A menudo, en tales casos, esta agrupación del motivo se produce con más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad y puede detectarse buscando motivos enriquecidos.
Nuevas instancias de motivos funcionales.
El recurso Eukaryotic Linear Motif (ELM) [29] y MiniMotif Miner (MnM) [30] proporcionan servidores para buscar nuevos ejemplos de motivos funcionales conocidos en secuencias de proteínas. SLiMSearch permite búsquedas similares a escala de todo el proteoma. [38]
Clase de nuevos motivos funcionales.
Más recientemente se han desarrollado métodos computacionales que pueden identificar nuevos motivos lineales cortos de novo. [39] Las herramientas basadas en Interactome se basan en la identificación de un conjunto de proteínas que probablemente compartan una función común, como unirse a la misma proteína o ser escindidas por la misma peptidasa. Dos ejemplos de este tipo de software son DILIMOT y SLiMFinder. [40] [41] Anchor y α-MoRF-Pred utilizan propiedades fisicoquímicas para buscar péptidos similares a motivos en regiones desordenadas (denominadas MoRF , entre otras). ANCHOR [42] identifica tramos de regiones intrínsecamente desordenadas que no pueden formar interacciones intracadena favorables para plegarse sin energía estabilizadora adicional aportada por un socio de interacción globular. α-MoRF-Pred [43] utiliza la propensión inherente de muchos SLiM a sufrir un trastorno para ordenar la transición al unirse para descubrir tramos de formación de hélice α dentro de regiones desordenadas. MoRFPred [44] y MoRFchibi SYSTEM [45] [46] [47] son predictores basados en SVM que utilizan múltiples características, incluidas propiedades fisicoquímicas de secuencia local, largos tramos de regiones desordenadas y conservación en sus predicciones. SLiMPred [48] es un método basado en redes neuronales para el descubrimiento de novo de SLiM a partir de la secuencia de proteínas. Durante el proceso de predicción se utiliza información sobre el contexto estructural del motivo (estructura secundaria prevista, motivos estructurales, accesibilidad al disolvente y desorden). Es importante destacar que no se requieren conocimientos previos sobre la proteína (es decir, no se requiere información evolutiva o experimental).
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enlaces externos
Recurso de Pawsons Lab sobre dominios de unión de motivos