La epigenética del trastorno bipolar es el efecto que tiene la epigenética en el desencadenamiento y mantenimiento del trastorno bipolar .
El trastorno bipolar es un trastorno crónico del estado de ánimo, caracterizado por episodios maníacos y depresivos. Los síntomas de un episodio maníaco incluyen estado de ánimo alto, sueño deficiente y reducción de la inhibición, mientras que los síntomas de un episodio depresivo incluyen estado de ánimo bajo, letargo y motivación reducida. Existen diferentes tipos de trastornos bipolares; los dos más comunes son el trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II. A los pacientes se les diagnostica trastorno bipolar I si sus episodios maníacos duran al menos siete días consecutivos y experimentan síntomas depresivos importantes en el transcurso de dos semanas. En el trastorno bipolar II, los pacientes experimentan episodios hipomaníacos más cortos o síntomas maníacos que tienen un impacto menos disruptivo en su vida diaria. A veces, los pacientes pueden experimentar ciclos extremos en los que experimentan cuatro o más episodios de manía y depresión mayor en un año. [1] Además de afectar el estado de ánimo, las personas que padecen trastorno bipolar a menudo sufren deterioro de las capacidades cognitivas, donde se ven afectadas la memoria, el habla, la atención y las habilidades para tomar decisiones. El trastorno bipolar tiene una de las tasas más altas de suicidio entre los trastornos psiquiátricos, así como altas tasas de comorbilidad con los trastornos por consumo de alcohol y sustancias. [2]
El trastorno bipolar tiene un componente genético . [3] Esto significa que la secuencia de nucleótidos del ADN contiene información que puede provocar el trastorno bipolar en ciertas personas. Los investigadores determinaron que el trastorno bipolar tiene un componente genético al comparar a las personas a las que se les ha diagnosticado el trastorno con las que no. Sin embargo, los resultados no son uniformes en cuanto a qué genes específicos están implicados.
Los problemas que han tenido los investigadores para identificar de manera concluyente los genes que causan el trastorno bipolar los han llevado a buscar un componente epigenético en el trastorno bipolar. La epigenética es el estudio de los fenotipos hereditarios que se producen sin cambios en la secuencia primaria del ADN. Por lo general, la epigenética se centra en la expresión y regulación de los genes. Los mecanismos epigenéticos comunes incluyen la metilación del ADN y la modificación de las histonas . Se necesita más investigación sobre la epigenética detrás del trastorno bipolar para llegar a una conclusión firme, sin embargo, los resultados actuales han arrojado información prometedora que respalda la idea de que el trastorno bipolar es causado por una combinación de factores genéticos y epigenéticos.
La metilación del ADN es una forma de modificación epigenética que se investiga con frecuencia por su papel en la disminución de la expresión génica. La metilación del ADN funciona añadiendo grupos metilo a las moléculas de ADN. Estos afectan la actividad del gen sin cambiar realmente la secuencia de ADN. Se ha demostrado que la metilación del ADN recluta proteínas, como las proteínas de unión a metilo del ADN y las proteínas polycomb , que están implicadas en la represión génica y evitan que los factores de transcripción se unan al ADN. [4] También se ha demostrado que la metilación del ADN afecta la expresión de genes con importantes implicaciones neuronales, como el gen BDNF y los genes serotoninérgicos . [4]
El gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) desempeña un papel en el crecimiento, la diferenciación y el mantenimiento de las neuronas . Se han observado diferencias consistentes entre los pacientes con trastorno bipolar y los controles en los niveles de metilación de citosina de las regiones promotoras del gen BDNF 3 y 5. El tipo de metilación en estas regiones es la metilación de nucleótidos de citosina. Normalmente, la hipermetilación de estas regiones promotoras se observa en pacientes con trastorno bipolar. La hipermetilación de los genes BDNF en neuronas de la corteza frontal se observó en pacientes con trastorno bipolar. Cuando el promotor de los genes BDNF está hipermetilado, la expresión de BDNF se reduce y, por lo tanto, disminuyen los niveles de BDNF. [5] Además, se ha demostrado que los pacientes con trastorno bipolar tienen niveles más bajos de ARNm de BDNF, [6] lo que demuestra que la metilación aumentada produce de hecho cantidades menores de transcripción. También se han encontrado niveles reducidos de BDNF en tejidos post mortem de personas que se suicidaron [7] y personas con esquizofrenia. [8] Sin embargo, la región promotora 1 del gen BDNF no tuvo grandes diferencias en el nivel de metilación entre los grupos de trastorno bipolar y los grupos de control. Al tener en cuenta el tratamiento farmacéutico, se encontró que los sujetos que toman estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos tienen niveles más altos de metilación del ADN en este gen que aquellos que solo toman tratamientos estabilizadores del estado de ánimo. [4] Se han encontrado correlaciones positivas entre el aumento de los niveles de metilación del BDNF y el trauma infantil, la gravedad de la depresión, la impulsividad y la desesperanza. [8] Los pacientes con trastorno bipolar y en estados depresivos tienen mucha más metilación del promotor del BDNF que los pacientes en estados maníacos o mixtos. [5] Existe un sólido conjunto de evidencia que implica al BDNF como un componente crítico dentro del trastorno bipolar. Los cambios en la metilación de este gen o sus secuencias reguladoras pueden afectar los niveles de BDNF dentro de un individuo.
El neurotransmisor serotonina es conocido por su función como estabilizador del estado de ánimo y su papel en la regulación de una variedad de funciones del sistema nervioso, como el sueño, la memoria, el aprendizaje y el estado de ánimo. Los niveles bajos de serotonina se observan típicamente en la fase depresiva del trastorno bipolar 1. [9] Se observó un aumento de la metilación de los genes del transportador 5-HTT y del receptor 5-HTR1A del sistema serotoninérgico en individuos con trastorno bipolar. [4]
El transportador 5-HTT es responsable de la recaptación de serotonina desde la hendidura sináptica hacia la célula presináptica después de su liberación inicial. Esta función detiene el efecto de la serotonina sobre los receptores de la célula postsináptica y permite que la célula presináptica reponga sus reservas del neurotransmisor. La hipermetilación de los genes que codifican este transportador conduce a una expresión reducida de este transportador y se cree que la disminución resultante de la recaptación presináptica disminuye los niveles generales de serotonina en el cerebro.
Los receptores 5HTR1A se encuentran por todo el cerebro y están implicados en muchas funciones del sistema nervioso central, como el sueño, el deseo sexual y el estado de ánimo. Una de las principales funciones de este receptor es su papel como autorreceptor en las neuronas que liberan serotonina. La unión de la serotonina al receptor 5HTR1A en una neurona serotoninérgica inicia un ciclo de retroalimentación negativa que detiene la liberación de serotonina por parte de la neurona. Esto da como resultado una disminución de los efectos inducidos por la serotonina en las células postsinápticas y mantiene las reservas de este neurotransmisor en la célula presináptica. La metilación de la región promotora en el gen que codifica el receptor 5HTR1A disminuye la concentración de este receptor en todo el cerebro. Por lo tanto, el ciclo de retroalimentación negativa que regula la transmisión de serotonina se reduce, lo que conduce a períodos más largos de unión de serotonina a las células postsinápticas y una disminución de las reservas presinápticas de serotonina.
Los dos genes mencionados anteriormente son los más estudiados; sin embargo, todavía hay otros genes que presentan diferentes niveles de metilación en comparación con los pacientes de control. Un ejemplo de esto es el gen KCNQ3. Este gen codifica un canal de potasio que funciona para prevenir la hiperexcitabilidad de una neurona. En la región CpG del exón 11, se observa que los individuos con trastorno bipolar tienen niveles de metilación significativamente más bajos en comparación con los individuos que no padecen trastorno bipolar. [5] Estos datos se recopilaron de individuos post mortem que padecían trastorno bipolar. No se llegó a una conclusión general sobre el efecto de esta diferencia de metilación en la expresión génica; sin embargo, está claro que se deben realizar más investigaciones sobre este gen. [10]
El trastorno bipolar se clasifica como un trastorno del estado de ánimo , que es una clasificación de trastornos mentales y conductuales que incluyen características como episodios maníacos, episodios depresivos, trastornos depresivos recurrentes y trastornos persistentes del estado de ánimo, entre otros. [1] El trastorno depresivo mayor es un tipo de trastorno del estado de ánimo comúnmente conocido como depresión clínica y se caracteriza por un estado de ánimo bajo, baja autoestima y pérdida de placer en actividades que antes disfrutaba. [11] El trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor se han vinculado estrechamente debido a los síntomas depresivos similares y los sistemas monoaminérgicos similares que se cree que subyacen a estas afecciones. Gran parte de la investigación sobre el trastorno bipolar se realiza junto con estudios de otras enfermedades, más comúnmente esquizofrenia y trastorno depresivo mayor. El trastorno bipolar se superpone con la esquizofrenia en las posibles características psicóticas de ambos trastornos y los episodios depresivos en el trastorno bipolar son similares a los del trastorno depresivo mayor. A pesar de ser trastornos diferentes, la similitud en los síntomas superpuestos sugiere que hay sistemas reguladores biológicos subyacentes comunes que están siendo alterados y ha dado lugar a investigaciones sobre estos trastornos que han producido resultados similares. Estudios familiares, de gemelos y de adopción han arrojado resultados que indican que existe un componente genético en los trastornos del estado de ánimo. Los estudios de mapeo genético han tratado de encontrar los genes responsables de estos trastornos del estado de ánimo, sin embargo, no han producido resultados consistentes. Los investigadores aún tienen que identificar definitivamente un polimorfismo genético o mutación que subyace a estos trastornos. [1]
Se ha descubierto que el trastorno bipolar es comórbido con varios otros trastornos. La comorbilidad del trastorno de ansiedad con el trastorno bipolar es común, ya que es probable que la mitad de las personas con trastorno bipolar sean diagnosticadas con alguna forma de trastorno de ansiedad. [12] La esquizofrenia y el trastorno bipolar también se consideran comórbidos, [13] y se ha descubierto que las anomalías en la materia blanca, incluido el nivel de mielinización y la organización de las fibras axónicas, son comunes a ambas afecciones. [14] También se ha descubierto que el trastorno bipolar es comórbido con el trastorno obsesivo compulsivo y ha dado lugar a tasas de suicidio más altas para los pacientes comórbidos que para los pacientes no comórbidos.
Cada vez hay más pruebas que apuntan a anomalías en el mecanismo epigenético como causa de trastornos del estado de ánimo como el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia. Se ha descubierto que las alteraciones en la metilación y la modificación de las histonas son mecanismos epigenéticos subyacentes en estos trastornos. Se ha encontrado hipometilación de los genes de la catecol-O-metiltransferasa (MB-COMT), una enzima responsable de la descomposición de las catecolaminas, tanto en pacientes con esquizofrenia como con trastorno bipolar. Las catecolaminas son conocidas por ser importantes reguladores del estado de ánimo. La hipometilación de estos genes sugiere que un aumento de la producción de esta enzima da como resultado una mayor degradación de neurotransmisores, como la dopamina, y podría proporcionar una razón epigenética y molecular de por qué se forman estos trastornos del estado de ánimo.
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) desempeña un papel importante tanto en el trastorno bipolar como en el trastorno depresivo mayor. El BDNF es una neurotrofina que es fundamental para el desarrollo debido a su papel en la plasticidad y la respuesta al estrés. [1] [5] Se ha encontrado hipermetilación del promotor de los genes BDNF en pacientes tanto con trastorno bipolar como con trastorno depresivo mayor. [1] Cuando el promotor de los genes BDNF está hipermetilado, la expresión de BDNF se reduce y, por lo tanto, disminuyen los niveles de BDNF. Los pacientes con trastorno bipolar y en estados depresivos tienen mucha más metilación del promotor que los pacientes en estados maníacos o mixtos. [5] Esto confirma el papel esencial del BDNF en la formación de estados depresivos y explica por qué está presente tanto en el trastorno bipolar como en el trastorno depresivo mayor, ya que ambos trastornos se clasifican por estados depresivos. También se ha demostrado una menor expresión de BDNF en la corteza frontal y la región del hipocampo en pacientes con esquizofrenia y, dentro de estos pacientes, la metilación del sitio promotor fue una ocurrencia común. [8] El BDNF es claramente una proteína crítica en el cuerpo y niveles bajos de la misma pueden tener consecuencias críticas para una persona, ya sea que tenga trastorno bipolar u otra condición grave de salud mental.
Los tratamientos actuales más comunes para el trastorno bipolar implican el uso de estabilizadores del estado de ánimo para prevenir y tratar los episodios maníacos y depresivos. El litio es el estabilizador del estado de ánimo más común y se considera el más eficaz. Otros medicamentos que se recetan comúnmente incluyen anticonvulsivos como el ácido valproico , la lamotrigina , la carbamazepina y la oxcarbazepina . [1] Sin embargo, los tratamientos actuales producen resultados mixtos, ya que dentro de un año de recibir tratamiento, se ha encontrado que el 37% de los pacientes con TB recaen en un episodio depresivo o maníaco. Dentro de los dos años de recibir tratamiento, ese número aumenta al 60% de los pacientes que tienen una recaída. Hay algunos pacientes que se cree que son resistentes al tratamiento. [1] Los pacientes que no responden significativamente al tratamiento durante 6 semanas en manía, 12 semanas en depresión por trastorno bipolar y 12 meses o más para el tratamiento a largo plazo se clasifican como que tienen trastorno bipolar resistente al tratamiento. [1] Si bien la mayoría de los medicamentos y tratamientos actuales están destinados a estabilizar el estado de ánimo de los pacientes o controlar los cambios de humor, no se ha demostrado que mejoren el deterioro de las capacidades cognitivas y, de hecho, podrían magnificar el deterioro cognitivo. [1] Dada la falta actual de tratamientos que afecten principalmente a los niveles de neurotransmisores, los investigadores creen que los tratamientos epigenéticos pueden ser una solución potencial dados los factores epigenéticos en el trastorno bipolar.
Además del tratamiento farmacológico del trastorno bipolar, también se utiliza la psicoterapia. Se descubrió que las personas con trastorno bipolar I y II que se sometieron a terapia centrada en la familia junto con el tratamiento farmacológico tuvieron alrededor de un 30 por ciento menos de recaídas y rehospitalizaciones que las personas bipolares que no lo hicieron. Sin embargo, la eficacia de la terapia cognitivo-conductual es más inconcluyente, ya que diferentes estudios dicen que ayudó o que no hubo diferencias. [15] En lo que respecta a la epigenética del tratamiento de psicoterapia, no hay una investigación sólida que investigue la correlación entre ambos.
Los inhibidores de la histona desacetilasa y los inhibidores de la ADN metiltransferasa se utilizan habitualmente en el tratamiento del trastorno bipolar. Se ha demostrado que la olanzapina , un medicamento utilizado para tratar tanto el trastorno bipolar como la esquizofrenia, induce cambios en la metilación del ADN en los genes del receptor de dopamina . Se ha descubierto que la metilación aumenta específicamente en el hipocampo, lo que se identificó en poblaciones de ratas. [16] Se ha demostrado que la olanzapina es eficaz para disminuir los síntomas maníacos, pero su impacto en los síntomas depresivos no ha sido estadísticamente significativo. [17]
También se ha descubierto que la quetiapina , un antipsicótico, modula la metilación del ADN. Se une favorablemente a los receptores 5-HT2A , receptores de serotonina que están implicados en el trastorno bipolar, el trastorno por consumo de alcohol y la depresión. [18] También se ha visto que aumenta la metilación del ADN. [16] Este fármaco se ha probado en poblaciones de pacientes con trastorno bipolar II y ha tenido éxito en aliviar los síntomas del estado de ánimo y disminuir las puntuaciones generales de los pacientes en la Escala de calificación de manía de Young . [17] Esta escala es relevante para las personas bipolares, ya que mide la gravedad de su manía y estas puntuaciones reducidas prueban la eficacia de la quetiapina.
Se ha demostrado que el ácido valproico, un inhibidor de HDAC1 que se utiliza para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar, revierte la hipermetilación del gen Reln que se ha observado en pacientes con esquizofrenia. Las proteínas histona desacetilasa revierten la acetilación de las proteínas histonas, suprimiendo la expresión del ADN. Por lo tanto, los inhibidores de HDAC1 permiten que los grupos acetilo unidos a las histonas permanezcan en su lugar. Los grupos acetilo en las proteínas histonas pueden actuar como sitios de unión para las proteínas que contienen bromodominios y otras proteínas de remodelación de la cromatina que promueven el inicio de la transcripción. A medida que la metilación del ADN disminuye la supresión del ADN, estos grupos acetilo restantes en ciertos genes pueden reclutar proteínas que revierten la metilación.
El ácido valproico disminuye la metilación del ADN en la isla CpG del promotor p21 de Cdkn. Se cree que los genes Reln también podrían influir en la respuesta terapéutica en el trastorno bipolar, especialmente porque el ácido valproico ya se está utilizando como tratamiento para el trastorno bipolar. [5]
Se ha demostrado que el litio reduce significativamente la metilación en el promotor IV del BDNF junto con un aumento en los niveles de ARNm del BDNF en ratas. Esto es importante ya que se cree que el gen del BDNF está asociado con la fisiopatología del trastorno bipolar. El litio también se conoce como inhibidor de la histona desacetilasa.
En general, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se asocian con la disminución de la metilación del ADN en la región promotora del gen S100a10 . Es importante señalar que estos hallazgos se realizaron en ratas; sin embargo, todavía se cree que también son útiles en humanos y que no hay muchos estudios en humanos que hayan investigado estos mecanismos epigenéticos. En general, esto indica el gran impacto de la metilación del ADN en el tratamiento del trastorno bipolar, así como la implicación de la epigenética del trastorno bipolar en general.