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Transportador de serotonina

El transportador de serotonina ( SERT o 5-HTT ), también conocido como transportador de serotonina dependiente de sodio y miembro 4 de la familia 6 de transportadores de solutos, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC6A4 . [5] SERT es un tipo de proteína transportadora de monoamina que transporta el neurotransmisor serotonina desde la hendidura sináptica de regreso a la neurona presináptica , en un proceso conocido como recaptación de serotonina . [6]

Este transporte de serotonina por la proteína SERT termina la acción de la serotonina y la recicla de una manera dependiente del sodio. Muchos medicamentos antidepresivos de las clases de los ISRS y los antidepresivos tricíclicos funcionan uniéndose a SERT y, por lo tanto, reduciendo la recaptación de serotonina. [7] Es un miembro de la familia de simportadores de sodio:neurotransmisores . Se ha demostrado que un polimorfismo de longitud de repetición en el promotor de este gen afecta la tasa de captación de serotonina y puede desempeñar un papel en el síndrome de muerte súbita del lactante , el comportamiento agresivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer , el trastorno de estrés postraumático y la susceptibilidad a la depresión en personas que experimentan trauma emocional. [8]

Mecanismo de acción

Los transportadores de recaptación de serotonina dependen tanto de la concentración de iones potasio en el citoplasma como de las concentraciones de iones sodio y cloruro en el líquido extracelular. Para funcionar correctamente, el transportador de serotonina requiere el potencial de membrana creado por la adenosina trifosfatasa de sodio y potasio .

El transportador de serotonina se une primero a un ion sodio, luego a un ion serotonina y luego a un ion cloruro; luego, gracias al potencial de membrana, puede girar dentro de la célula liberando todos los elementos previamente unidos. Inmediatamente después de la liberación de la serotonina en el citoplasma, un ion potasio se une al transportador, que ahora puede girar hacia afuera y volver a su estado activo. [9]

Función

El transportador de serotonina extrae la serotonina de la hendidura sináptica y la lleva de nuevo a los botones sinápticos . De esta manera, termina con los efectos de la serotonina y, al mismo tiempo, permite su reutilización por parte de la neurona presináptica . [7]

Las neuronas se comunican entre células mediante mensajeros químicos como la serotonina. La proteína transportadora , al reciclar la serotonina, regula su concentración en un espacio o sinapsis y, por lo tanto, sus efectos sobre los receptores de una neurona receptora .

Los estudios médicos han demostrado que los cambios en el metabolismo del transportador de serotonina parecen estar asociados con muchos fenómenos diferentes, incluidos el alcoholismo , la depresión clínica , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), el amor romántico , [10] la hipertensión y la fobia social generalizada . [11]

El transportador de serotonina también está presente en las plaquetas ; allí, la serotonina funciona como una sustancia vasoconstrictora . También sirve como molécula de señalización para inducir la agregación plaquetaria.

Farmacología

En 1995 y 1996, científicos en Europa habían identificado el polimorfismo 5-HTTLPR , un transportador de serotonina en el gen SLC6A4 . [12] [13] En diciembre de 1996, un grupo de investigadores dirigido por DA Collier del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia , publicó sus hallazgos en Molecular Psychiatry , que, " la variación dependiente de 5-HTTLPR en la expresión funcional de 5-HTT es un factor de susceptibilidad genética potencial para los trastornos afectivos". [14]

El SERT atraviesa la membrana plasmática 12 veces. Pertenece a la familia de transportadores de monoaminas NE, DA, SERT. Los transportadores son sitios importantes para los agentes que tratan los trastornos psiquiátricos . Los medicamentos que reducen la unión de la serotonina a los transportadores ( inhibidores de la recaptación de serotonina o IRS) se utilizan para tratar los trastornos mentales. El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina y el antidepresivo tricíclico (ATC) clomipramina son ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina.

Tras la elucidación de las estructuras del transportador bacteriano homólogo, LeuT, cocristalizado con antidepresivos tricíclicos en el vestíbulo que conduce desde el espacio extracelular al sitio de sustrato central, se dedujo que este sitio de unión también representaba el sitio de unión relevante para la unión de antidepresivos en SERT. [15] Sin embargo, estudios sobre SERT mostraron que los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se unen al sitio de unión central superponiéndose al sitio de unión del sustrato. [16] [17] [18] El transportador de dopamina de Drosophila , que muestra una farmacología similar a SERT, se cristalizó con antidepresivos tricíclicos y confirmó el hallazgo anterior de que el sitio de unión del sustrato es también el sitio de unión del antidepresivo. [19]

12a
4b

Ligandos

Genética

Slc6a4 se expresa en el rafe medio y dorsal del mesencéfalo del ratón de 56 días posnatal. [26] Atlas cerebrales de Allen
El transportador de serotonina 1 (Slc6a4) en verde, la tirosina hidroxilasa en rojo y el ADN nuclear en azul en una región del tronco encefálico de una rata. Tinción y obtención de imágenes de anticuerpos por EnCor Biotechnology Inc.

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Cromosoma 17

El gen que codifica el transportador de serotonina se llama familia de transportadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores, serotonina), miembro 4 (SLC6A4, ver Familia de transportadores de solutos ). En los humanos, el gen se encuentra en el cromosoma 17 en la ubicación 17q11.1–q12. [27]

Las mutaciones asociadas con el gen pueden provocar cambios en la función del transportador de serotonina, y los experimentos con ratones han identificado más de 50 cambios fenotípicos diferentes como resultado de la variación genética. Estos cambios fenotípicos pueden ser, por ejemplo, un aumento de la ansiedad y disfunción intestinal . [28] Algunas de las variaciones genéticas humanas asociadas con el gen son: [28]

Variación de longitud en 5-HTTLPR

Según un artículo de 1996 en The Journal of Neurochemistry , la región promotora del gen SLC6A4 contiene un polimorfismo con repeticiones "cortas" y "largas" en una región: región polimórfica ligada a 5-HTT ( 5-HTTLPR o SERTPR ). [29] La variación corta tiene 14 repeticiones de una secuencia, mientras que la variación larga tiene 16 repeticiones. [27] Un segundo artículo de 1996 afirmó que la variación corta conduce a una menor transcripción para SLC6A4, y se ha descubierto que puede explicar en parte los rasgos de personalidad relacionados con la ansiedad . [30] Este polimorfismo se ha investigado ampliamente en más de 300 estudios científicos (hasta 2006). [31] El polimorfismo 5-HTTLPR se puede subdividir aún más: un estudio publicado en 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200 personas japonesas y caucásicas . [27]

Además de alterar la expresión de la proteína SERT y las concentraciones de serotonina extracelular en el cerebro, la variación 5-HTTLPR se asocia con cambios en la estructura cerebral. Un estudio de 2005 encontró menos materia gris en la corteza cingulada anterior perigenual y la amígdala para los portadores del alelo corto del polimorfismo 5-HTTLPR en comparación con los sujetos con el genotipo largo/largo. [32]

Por el contrario, un metaanálisis de 2008 no encontró ninguna asociación global significativa entre el polimorfismo 5-HTTLPR y el autismo. [33] Una interacción gen-ambiente hipotética entre el alelo short/short del 5-HTTLPR y el estrés vital como predictor de depresión mayor ha sufrido un destino similar: después de un influyente [34] informe inicial en 2003 [35] hubo resultados mixtos en la replicación en 2008, [36] y un metaanálisis de 2009 fue negativo. [37] Consulte 5-HTTLPR para obtener más información.

rs25532

El rs25532 es un SNP (C>T) cercano al sitio del 5-HTTLPR. Se lo ha estudiado en relación con el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). [38]

I425V

La I425V es una mutación rara en el noveno exón. En 2003, investigadores de Japón y Estados Unidos informaron que habían encontrado esta variación genética en familias no relacionadas con TOC y descubrieron que conduce a una función y regulación defectuosas del transportador. Una segunda variante en el mismo gen de algunos pacientes con esta mutación sugiere un "doble impacto" genético, que resulta en mayores efectos bioquímicos y síntomas más graves. [39] [40] [41]

VNTR en STin2

Otro polimorfismo no codificante es un VNTR en el segundo intrón (STin2). En un estudio de 2005, se encontró con tres alelos : 9, 10 y 12 repeticiones. Un metaanálisis ha descubierto que el alelo de 12 repeticiones del polimorfismo VNTR de STin2 tenía alguna asociación menor (con un cociente de probabilidades de 1,24), pero estadísticamente significativa, con la esquizofrenia . [42] Un metaanálisis de 2008 no encontró una asociación general significativa entre el polimorfismo VNTR de STin2 y el autismo . [33] Además, un metaanálisis de 2003 de trastornos afectivos , trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar , encontró una asociación menor con el polimorfismo VNTR del intrón 2, pero los resultados del metaanálisis dependían de un gran efecto de un estudio individual. [43]

El polimorfismo también se ha relacionado con rasgos de personalidad : un estudio ruso de 2008 encontró que los individuos con el alelo STin2.10 tenían puntuaciones de neuroticismo más bajas , según lo medido con el Inventario de Personalidad de Eysenck. [44]

Neuroimagen

La distribución del transportador de serotonina en el cerebro puede visualizarse mediante tomografía por emisión de positrones utilizando radioligandos llamados DASB y DAPP; los primeros estudios de este tipo en el cerebro humano se informaron en 2000. [45] DASB y DAPP no son los únicos radioligandos para el transportador de serotonina. Hay muchos otros, y el más popular probablemente sea el radioligando β-CIT con un isótopo de yodo-123 que se utiliza para la exploración cerebral con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) según un artículo de 1993 en el Journal of Neural Transmission . [46] Los radioligandos se utilizaron en 2006 para examinar si variables como la edad, el sexo o el genotipo están asociadas con la unión diferencial del transportador de serotonina. [47] Se descubrió que los sujetos sanos que tienen una puntuación alta de neuroticismo (un rasgo de personalidad en el Inventario de Personalidad NEO Revisado ) tenían una mayor unión del transportador de serotonina en el tálamo en 2007. [48]

Neuroimagen y genética

Los estudios sobre el transportador de serotonina han combinado métodos de neuroimagen y genética; por ejemplo, un estudio de morfometría basado en vóxeles encontró menos materia gris en la corteza cingulada anterior perigenual y la amígdala para los portadores de alelos cortos del polimorfismo 5-HTTLPR en comparación con los sujetos con el genotipo largo/largo. [32]

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