La miofosforilasa o glucógeno fosforilasa asociada al músculo (PYGM) es la isoforma muscular de la enzima glucógeno fosforilasa y está codificada por el gen PYGM . Esta enzima ayuda a descomponer el glucógeno (una forma de carbohidrato almacenado ) en glucosa-1-fosfato (no glucosa ), para que pueda usarse dentro de la célula muscular . Las mutaciones en este gen están asociadas con la enfermedad de McArdle (GSD-V, deficiencia de miofosforilasa), una enfermedad de almacenamiento de glucógeno en el músculo. [2]
La miofosforilasa se presenta en dos formas: la forma "a" es fosforilada por la fosforilasa quinasa , la forma "b" no está fosforilada. La forma "a" es desfosforilada en la forma "b" por la enzima fosfoproteína fosfatasa , que se activa con niveles elevados de insulina.
Tanto la forma "a" como la "b" de la miofosforilasa tienen dos estados conformacionales : activo (R o relajado) e inactivo (T o tenso). Cuando la forma "a" o la forma "b" están en estado activo, la enzima convierte el glucógeno en glucosa-1-fosfato.
La miofosforilasa-b se activa alostéricamente con niveles elevados de AMP dentro de la célula y se inactiva alostéricamente con niveles elevados de ATP y/o glucosa-6-fosfato. La miofosforilasa-a está activa, a menos que se inactive alostéricamente con niveles elevados de glucosa dentro de la célula. De esta manera, la miofosforilasa-a es la más activa de las dos formas, ya que continuará convirtiendo el glucógeno en glucosa-1-fosfato incluso con niveles elevados de glucógeno-6-fosfato y ATP. (Véase Glucógeno fosforilasa§Regulación ).
PYGM se encuentra en el brazo q del cromosoma 11 en la posición 13.1 y tiene 20 exones . [2] PYGM, la proteína codificada por este gen, es un miembro de la familia de la glucógeno fosforilasa y es un homodímero que se asocia en un tetrámero para formar la fosforilasa A enzimáticamente activa. Contiene un sitio de unión de AMP en p. 76, dos sitios involucrados en la asociación de subunidades en p. 109 y p. 143, y un sitio que se cree que está involucrado en el control alostérico en p. 156. Su estructura consta de 24 hebras beta , 43 hélices alfa y 11 vueltas. PYGM también tiene los siguientes residuos modificados: N-acetilserina en p. 2, fosfoserina en p. 15, 2014, 227, 430, 473, 514, 747 y 748, y N6-(fosfato de piridoxal) lisina en la pág. 681. Hay una modificación postraduccional en la que la fosforilación de Ser -15 convierte la fosforilasa B (no fosforilada) en fosforilasa A. [3] [4] [5] El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción. [2]
La fosforilasa es una enzima alostérica importante en el metabolismo de los carbohidratos . Este gen, PYGM, codifica una enzima muscular involucrada en la glucogenólisis . PYGM tiene un cofactor , el piridoxal 5'-fosfato , que ayuda a este proceso. PYGM se encuentra en el citosol , el exosoma extracelular y el citoplasma . En el hígado y el cerebro se encuentran enzimas muy similares codificadas por genes diferentes . [2] [4] [5]
La glucógeno fosforilasa cataliza la siguiente reacción: [4] [5] [6]
((1→4)-alfa-D-glucosilo) (n) + fosfato = ((1→4)-alfa-D-glucosilo) (n-1) + alfa-D-glucosa 1-fosfato
Una deficiencia de miofosforilasa está asociada con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V (GSD5), también conocida como "enfermedad de McArdle".
Un estudio de caso sugirió que una deficiencia en miofosforilasa puede estar relacionada con el deterioro cognitivo . Además de en los músculos, esta isoforma está presente en los astrocitos , donde desempeña un papel clave en el metabolismo energético neuronal. Una mujer de 55 años con enfermedad de McArdle ha expresado deterioro cognitivo con disfunción bilateral de la corteza prefrontal y frontal . Se necesitan más estudios para evaluar la validez de esta afirmación. [7]
Además, las mutaciones en los genes de la miofosforilasa junto con la desoxiguanosina quinasa se han asociado con la glucogenosis muscular y la hepatopatía mitocondrial. La mutación G456A PYGM y la duplicación en el exón 6 de dGK que da como resultado una proteína truncada se han asociado con la deficiencia de fosforilasa en el músculo, la deficiencia de citocromo c oxidasa en el hígado, la hipotonía congénita grave , la hepatomegalia y la insuficiencia hepática . Esto amplía la comprensión actual de la enfermedad de McArdle y sugiere que esta combinación de mutaciones podría dar como resultado una enfermedad compleja con fenotipos graves . [8]
Una mutación autosómica dominante en el gen PYGM altera la actividad de la miofosforilasa-a, pero no de la miofosforilasa-b. Los síntomas incluyen debilidad muscular de inicio en la edad adulta y la biopsia muscular muestra acumulación de desmina, un filamento intermedio, en las miofibras. A diferencia de la enfermedad de McArdle (GSD-V, deficiencia de miofosforilasa), esta enfermedad no presenta intolerancia al ejercicio, ya que la glucogenólisis aún es posible a través de la activación alostérica de la miofosforilasa-b por AMP. [9]
Se ha demostrado que PYGM tiene 64 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 21 interacciones de co-complejos. PYGM parece interactuar con PRKAB2 , WDYHV1 , PYGL , PYGB , 5-aminoisatina, 5-nh2_caproil-isatina, PHKG1 , PPP1CA , PPP1R3A , DEGS1, SET, MAP3K3 , INPP5K , PACSIN3 , CLASP2 , NIPSNAP2, SRP72, LMNA , TRAPPC2 , DNM2 , IGBP1 , SGCG , PDE4DIP , PPP1R3B, ARID1B , TTN , INTS4, FAM110A, TRIM54, TRIM55 , WWP1 , AGTPBP1 , POMP y CDC42BPB. [10]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .
