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microvesícula

Micrografía electrónica de transmisión de microvesículas teñidas con citrato de plomo. La barra negra mide 100 nanómetros.

Las microvesículas ( ectosomas o micropartículas ) son un tipo de vesículas extracelulares (VE) que se liberan de la membrana celular . [1] En los organismos multicelulares, las microvesículas y otros vehículos eléctricos se encuentran tanto en los tejidos (en el espacio intersticial entre las células) como en muchos tipos de fluidos corporales. [2] Delimitadas por una bicapa de fosfolípidos, [3] [4] las microvesículas pueden ser tan pequeñas como los EV más pequeños (30 nm de diámetro) o tan grandes como 1000 nm. Se considera que son más grandes, en promedio, que los vehículos eléctricos generados intracelularmente conocidos como exosomas . Las microvesículas desempeñan un papel en la comunicación intercelular y pueden transportar moléculas como ARNm , miARN y proteínas entre células. [5]

Aunque inicialmente se descartaron como desechos celulares, las microvesículas pueden reflejar el contenido antigénico de la célula de origen y desempeñar un papel en la señalización celular . Al igual que otros vehículos eléctricos, se han implicado en numerosos procesos fisiológicos, incluidos efectos antitumorales, supresión inmune tumoral, metástasis, interacciones tumor-estroma, angiogénesis y regeneración de tejidos. [6] [7] [8] [9] Las microvesículas también pueden eliminar proteínas mal plegadas, agentes citotóxicos y desechos metabólicos de la célula. Los cambios en los niveles de microvesículas pueden indicar enfermedades, incluido el cáncer. [10] [11]

Formación y contenidos

Diferentes células pueden liberar microvesículas de la membrana plasmática. Las fuentes de microvesículas incluyen megacariocitos , plaquetas sanguíneas , monocitos , neutrófilos , células tumorales y placenta .

Las plaquetas desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la hemostasia: promueven el crecimiento de trombos y, por tanto, previenen la pérdida de sangre. Además, potencian la respuesta inmune, ya que expresan la molécula CD154 ( CD40L ). Las plaquetas se activan por inflamación, infección o lesión y, después de su activación, las plaquetas liberan microvesículas que contienen CD154. CD154 es una molécula crucial en el desarrollo de la respuesta inmune humoral dependiente de células T. Los ratones knockout para CD154 son incapaces de producir IgG , IgE o IgA como respuesta a los antígenos . Las microvesículas también pueden transferir priones y moléculas CD41 y CXCR4. [12]

Micropartículas endoteliales

Las micropartículas endoteliales son pequeñas vesículas que se liberan de las células endoteliales y se pueden encontrar circulando en la sangre . [13]

La micropartícula consta de una membrana plasmática que rodea una pequeña cantidad de citosol . La membrana de la micropartícula endotelial contiene receptores y otras moléculas de la superficie celular que permiten identificar el origen endotelial de la micropartícula y distinguirla de las micropartículas de otras células, como las plaquetas .

Aunque se pueden encontrar micropartículas endoteliales circulantes en la sangre de individuos normales, se ha identificado un mayor número de micropartículas endoteliales circulantes en personas con ciertas enfermedades , incluidas hipertensión y trastornos cardiovasculares, [14] y preeclampsia [15] y diversas formas de vasculitis. . Se ha demostrado que las micropartículas endoteliales en algunos de estos estados patológicos tienen conjuntos de moléculas de superficie celular que reflejan un estado de disfunción endotelial . Por lo tanto, las micropartículas endoteliales pueden ser útiles como indicador o índice del estado funcional del endotelio en una enfermedad y potencialmente pueden desempeñar papeles clave en la patogénesis de ciertas enfermedades, incluida la artritis reumatoide . [dieciséis]

Se ha descubierto que las micropartículas endoteliales previenen la apoptosis en las células receptoras al inhibir la vía p38 mediante la inactivación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MKP) -1. La absorción de micropartículas endoteliales depende del receptor de anexina I/fosfatidilserina. [17]

Las micropartículas se derivan de muchos otros tipos de células. [18]

Proceso de formación

El proceso de formación de exosomas. 1. La célula sufre endocitosis formando vesículas endocíticas. 2. Las vesículas endocíticas se fusionan formando un endosoma temprano. 3. La cisterna endocítica madura hasta convertirse en un cuerpo multivesicular exocítico, durante el cual las invaginaciones de membrana forman exosomas. 4.El cuerpo multivesicular se fusiona con la membrana plasmática, liberando exosomas al espacio extracelular.

Las microvesículas y los exosomas se forman y liberan mediante dos mecanismos ligeramente diferentes. Estos procesos dan como resultado la liberación de vesículas de señalización intercelular. Las microvesículas son pequeñas partículas derivadas de la membrana plasmática que se liberan al entorno extracelular mediante la gemación y fisión de la membrana plasmática. Este proceso de gemación implica múltiples vías de señalización, incluida la elevación del calcio intracelular y la reorganización del andamiaje estructural de la célula. La formación y liberación de microvesículas implica maquinaria contráctil que junta las membranas opuestas antes de pellizcar la conexión de la membrana y lanzar la vesícula al espacio extracelular. [19] [20] [21]

La gemación de microvesículas tiene lugar en lugares únicos de la membrana celular que están enriquecidos con lípidos y proteínas específicos que reflejan su origen celular. En estos lugares, las proteínas , lípidos y ácidos nucleicos se incorporan selectivamente a microvesículas y se liberan al entorno circundante. [20]

Los exosomas son vesículas cubiertas de membranas que se forman intracelularmente y se consideran de tamaño inferior a 100 nm. A diferencia de las microvesículas, que se forman mediante un proceso de gemación de membrana o exocitosis , los exosomas se forman inicialmente mediante endocitosis . Los exosomas se forman por invaginación dentro de una célula para crear una vesícula intracelular llamada endosoma o vesícula endocítica. En general, los exosomas se forman segregando la carga (p. ej., lípidos, proteínas y ácidos nucleicos) dentro del endosoma. Una vez formado, el endosoma se combina con una estructura conocida como cuerpo multivesicular (MVB). El MVB que contiene endosomas segregados finalmente se fusiona con la membrana plasmática, lo que da como resultado la exocitosis de los exosomas. [21] [22]

Una vez formadas, tanto las microvesículas como los exosomas (llamados colectivamente vesículas extracelulares) circulan en el espacio extracelular cerca del sitio de liberación, donde pueden ser absorbidos por otras células o deteriorarse gradualmente. Además, algunas vesículas migran distancias importantes por difusión y finalmente aparecen en fluidos biológicos como el líquido cefalorraquídeo , la sangre y la orina . [21]

Mecanismo de muda

Hay tres mecanismos que conducen a la liberación de vesículas al espacio extracelular. El primero de estos mecanismos es la exocitosis de cuerpos multivesiculares y la formación de exosomas. Otro mecanismo es la gemación de microvesículas directamente desde una membrana plasmática. Y el último es la muerte celular que provoca ampollas apoptóticas . Todos estos son procesos que requieren energía.

En condiciones fisiológicas, la membrana plasmática de las células tiene una distribución asimétrica de fosfolípidos . Los aminofosfolípidos, la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina están específicamente secuestrados en la valva interna de la membrana. La distribución de lípidos transbicapa está bajo el control de tres bombas fosfolipídicas: una bomba dirigida hacia adentro o flippasa ; una bomba dirigida hacia afuera, o floppasa ; y una scramblasa lipídica , responsable de la redistribución no específica de los lípidos a través de la membrana.

Después de la estimulación celular, incluida la apoptosis, un aumento posterior de Ca 2+ citosólico promueve la pérdida de la asimetría de los fosfolípidos de la membrana plasmática, la posterior exposición a la fosfatidilserina y un desequilibrio fosfolipídico transitorio entre la valva externa a expensas de la valva interna, lo que lleva a la gemación de la valva externa. la membrana plasmática y la liberación de microvesículas. [23]

Contenidos moleculares

El contenido de lípidos y proteínas de las microvesículas se ha analizado mediante diversas técnicas bioquímicas. Las microvesículas muestran un espectro de moléculas encerradas dentro de las vesículas y sus membranas plasmáticas. Tanto el patrón molecular de la membrana como el contenido interno de la vesícula dependen del origen celular y de los procesos moleculares que desencadenan su formación. Debido a que las microvesículas no son células intactas, no contienen mitocondrias , aparato de Golgi , retículo endoplasmático ni núcleo con su ADN asociado. [22] [24]

Las membranas de microvesículas están compuestas principalmente de lípidos y proteínas de membrana . Independientemente de su tipo celular de origen, casi todas las microvesículas contienen proteínas involucradas en el transporte y la fusión de la membrana. Están rodeados por una bicapa de fosfolípidos compuesta por varias moléculas lipídicas diferentes. El contenido de proteína de cada microvesícula refleja el origen de la célula de la que fue liberada. Por ejemplo, las liberadas por células presentadoras de antígenos (APC), como las células B y las células dendríticas , están enriquecidas en proteínas necesarias para la inmunidad adaptativa , mientras que las microvesículas liberadas por tumores contienen moléculas proapoptóticas y receptores oncogénicos (por ejemplo, EGFR). [22]

Además de las proteínas específicas del tipo de célula de origen, algunas proteínas son comunes a la mayoría de las microvesículas. Por ejemplo, casi todos contienen las proteínas citoplasmáticas tubulina, actina y proteínas de unión a actina, así como muchas proteínas implicadas en la transducción de señales, la estructura y motilidad celular y la transcripción. La mayoría de las microvesículas contienen las llamadas "proteínas de choque térmico" hsp70 y hsp90 , que pueden facilitar las interacciones con las células del sistema inmunológico. Finalmente, las proteínas tetraspanina , incluidas CD9 , CD37 , CD63 y CD81, son una de las familias de proteínas más abundantes que se encuentran en las membranas de microvesículas. [22] [24] [25] [26] Muchas de estas proteínas pueden estar involucradas en la clasificación y selección de cargas específicas que se cargarán en la luz de la microvesícula o su membrana. [27]

Además de lípidos y proteínas, las microvesículas están enriquecidas con ácidos nucleicos (p. ej., ARN mensajero ( ARNm ) y microARN ( miARN )). La identificación de moléculas de ARN en microvesículas apoya la hipótesis de que son un vehículo biológico para la transferencia de ácidos nucleicos y posteriormente modulan la síntesis de proteínas de la célula diana. El ARN mensajero transportado de una célula a otra a través de microvesículas puede traducirse en proteínas, confiriendo una nueva función a la célula diana. El descubrimiento de que las microvesículas pueden transportar ARNm y miARN específicos sugiere que éste puede ser un nuevo mecanismo de intercambio genético entre células. [26] [28] Los exosomas producidos por células expuestas al estrés oxidativo pueden mediar señales protectoras, reduciendo el estrés oxidativo en las células receptoras, un proceso que se propone depende de la transferencia de ARN exosomal. [29] Estos ARN están dirigidos específicamente a microvesículas y, en algunos casos, contienen niveles detectables de ARN que no se encuentran en cantidades significativas en la célula donante. [26]

Debido a que las proteínas, ARNm y miARN específicos de las microvesículas son muy variables, es probable que estas moléculas se empaqueten específicamente en vesículas mediante un mecanismo de clasificación activo. En este punto, no está claro exactamente qué mecanismos están involucrados en el empaquetamiento de proteínas solubles y ácidos nucleicos en microvesículas. [20] [30]

Papel en las células diana

Una vez liberadas de su célula de origen, las microvesículas interactúan específicamente con las células que reconocen uniéndose a receptores unidos a membrana específicos de cada tipo de célula. Debido a que las microvesículas contienen una variedad de moléculas de superficie, proporcionan un mecanismo para activar diferentes receptores celulares e intercambiar material entre células. Esta interacción finalmente conduce a la fusión con la célula diana y la liberación de los componentes de las vesículas, transfiriendo así moléculas bioactivas, lípidos, material genético y proteínas. La transferencia de componentes de microvesículas incluye proteínas y ARNm específicos que contribuyen a las propiedades proteómicas de las células diana. [26] las microvesículas también pueden transferir miARN que se sabe que regulan la expresión genética al alterar el recambio de ARNm. [20] [21] [24] [31]

Mecanismos de señalización.

Degradación

En algunos casos, la degradación de las microvesículas es necesaria para la liberación de moléculas de señalización . Durante la producción de microvesículas, la célula puede concentrar y clasificar las moléculas de señalización que se liberan en el espacio extracelular tras la degradación de las microvesículas. Las microvesículas derivadas de células dendríticas, macrófagos y microglia contienen citocinas y neuronas proinflamatorias y las células endoteliales liberan factores de crecimiento utilizando este mecanismo de liberación. [21]

Fusión

Las proteínas de la superficie de la microvesícula interactuarán con moléculas específicas, como la integrina , en la superficie de su célula diana. Al unirse, la microvesícula puede fusionarse con la membrana plasmática. Esto da como resultado la entrega de nucleótidos y proteínas solubles al citosol de la célula diana, así como la integración de lípidos y proteínas de membrana en su membrana plasmática. [3]

Internalización

Las microvesículas pueden endocitarse al unirse a sus objetivos, lo que permite pasos adicionales de regulación por parte de la célula objetivo. La microvesícula puede fusionarse, integrando lípidos y proteínas de membrana en el endosoma mientras libera su contenido al citoplasma. Alternativamente, el endosoma puede madurar hasta convertirse en un lisosoma provocando la degradación de la microvesícula y su contenido, en cuyo caso se ignora la señal. [3]

transcitosis

Después de la internalización de la microvesícula mediante endocitosis, el endosoma puede moverse a través de la célula y fusionarse con la membrana plasmática, un proceso llamado transcitosis . Esto da como resultado la expulsión de la microvesícula de regreso al espacio extracelular o puede resultar en el transporte de la microvesícula a una célula vecina. [3] Este mecanismo podría explicar la capacidad de las microvesículas para cruzar barreras biológicas, como la barrera hematoencefálica , al pasar de una célula a otra. [32]

Señalización dependiente del contacto

En esta forma de señalización, la microvesícula no se fusiona con la membrana plasmática ni es engullida por la célula diana. Al igual que otros mecanismos de señalización, la microvesícula tiene moléculas en su superficie que interactuarán específicamente con su célula diana. Sin embargo, existen moléculas de superficie adicionales que pueden interactuar con moléculas receptoras que interactuarán con varias vías de señalización. [21] Este mecanismo de acción se puede utilizar en procesos como la presentación de antígenos, donde las moléculas de MHC en la superficie de la microvesícula pueden estimular una respuesta inmune. [27] Alternativamente, puede haber moléculas en las superficies de las microvesículas que pueden reclutar otras proteínas para formar complejos proteicos extracelulares que pueden estar involucrados en la señalización a la célula objetivo. [21]

Relevancia en la enfermedad

Cáncer

Promoción de fenotipos tumorales agresivos.

El receptor oncogénico ECGFvIII, que se encuentra en un tipo específico de tumor de glioma agresivo , puede transferirse a una población no agresiva de células tumorales mediante microvesículas. Una vez transferida la proteína oncogénica, las células receptoras se transforman y muestran cambios característicos en los niveles de expresión de los genes diana. Es posible que la transferencia de otros oncogenes mutantes, como HER2 , pueda ser un mecanismo general por el cual las células malignas provocan el crecimiento del cáncer en sitios distantes. [20] [31] Las microvesículas de células no cancerosas pueden indicar a las células cancerosas que se vuelvan más agresivas. Tras la exposición a microvesículas de macrófagos asociados a tumores, las células de cáncer de mama se vuelven más invasivas in vitro . [33]

Promoviendo la angiogénesis

La angiogénesis , que es esencial para la supervivencia y el crecimiento del tumor, ocurre cuando las células endoteliales proliferan para crear una matriz de vasos sanguíneos que se infiltran en el tumor, suministrando los nutrientes y el oxígeno necesarios para el crecimiento del tumor. Varios informes han demostrado que las microvesículas asociadas a tumores liberan factores proangiogénicos que promueven la proliferación de células endoteliales, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Las microvesículas secretadas por las células tumorales y absorbidas por las células endoteliales también facilitan los efectos angiogénicos mediante la transferencia de ARNm y miARN específicos. [21]

Implicación en la resistencia a múltiples fármacos.

Cuando los fármacos anticancerígenos como la doxorrubicina se acumulan en microvesículas, los niveles celulares del fármaco disminuyen. En última instancia, esto puede contribuir al proceso de resistencia a los medicamentos. Se han demostrado procesos similares en microvesículas liberadas de células cancerosas insensibles al cisplatino . Las vesículas de estos tumores contenían casi tres veces más cisplatino que las liberadas por células sensibles al cisplatino. Por ejemplo, las células tumorales pueden acumular fármacos en microvesículas. Posteriormente, las microvesículas que contienen el fármaco se liberan de la célula al entorno extracelular, mediando así la resistencia a los agentes quimioterapéuticos y dando lugar a un aumento significativo del crecimiento, la supervivencia y la metástasis del tumor . [20] [34]

Interferencia con la inmunidad antitumoral.

Las microvesículas de diversos tipos de tumores pueden expresar moléculas específicas de la superficie celular (por ejemplo, FasL o CD95) que inducen la apoptosis de las células T y reducen la eficacia de otras células inmunitarias. Las microvesículas liberadas por las células de linfoblastoma expresan la proteína inmunosupresora proteína de membrana latente 1 (LMP1), que inhibe la proliferación de células T y previene la eliminación de células tumorales circulantes (CTC). Como consecuencia, las células tumorales pueden desactivar las respuestas de las células T o eliminar por completo las células inmunes antitumorales mediante la liberación de microvesículas. [20] el uso combinado de microvesículas y 5-FU dio como resultado una mayor quimiosensibilidad de las células del carcinoma de células escamosas más que el uso de 5-FU o microvesículas solos [35]

Impacto en la metástasis tumoral.

La degradación de la matriz extracelular es un paso crítico para promover el crecimiento tumoral y la metástasis. Las microvesículas derivadas de tumores a menudo transportan enzimas que degradan proteínas, incluida la metaloproteinasa de matriz 2 ( MMP-2 ), MMP-9 y el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa ( uPA ). Al liberar estas proteasas, las células tumorales pueden degradar la matriz extracelular e invadir los tejidos circundantes. Asimismo, la inhibición de MMP-2, MMP-9 y uPA evita que las microvesículas faciliten la metástasis tumoral. La digestión de la matriz también puede facilitar la angiogénesis, que es importante para el crecimiento tumoral y es inducida por la transferencia horizontal de ARN desde microvesículas. [20]

Origen celular de las microvesículas.

Se ha demostrado la liberación de microvesículas a partir de células endoteliales, células del músculo liso vascular , plaquetas , glóbulos blancos (p. ej., leucocitos y linfocitos ) y glóbulos rojos . Aunque algunas de estas poblaciones de microvesículas se encuentran en la sangre de individuos y pacientes sanos, existen cambios obvios en el número, el origen celular y la composición en diversos estados patológicos. [36] [37] Ha quedado claro que las microvesículas desempeñan funciones importantes en la regulación de los procesos celulares que conducen a la patogénesis de la enfermedad. Además, debido a que las microvesículas se liberan después de la apoptosis o la activación celular, tienen el potencial de inducir o amplificar procesos patológicos. Algunas de las condiciones inflamatorias y patológicas en las que están involucradas las microvesículas incluyen enfermedades cardiovasculares , hipertensión , trastornos neurodegenerativos , diabetes y enfermedades reumáticas . [21] [22]

Enfermedad cardiovascular

Las microvesículas participan en el inicio y la progresión de la enfermedad cardiovascular. Las micropartículas derivadas de monocitos agravan la aterosclerosis al modular las células inflamatorias. [38] Además, las microvesículas pueden inducir la coagulación uniéndose a factores de coagulación o induciendo la expresión de factores de coagulación en otras células. [39] Se descubrió que las microvesículas circulantes aisladas de pacientes de cirugía cardíaca eran trombogénicas tanto en ensayos in vitro como en ratas. Las microvesículas aisladas de individuos sanos no tuvieron los mismos efectos y, de hecho, pueden desempeñar un papel en la reducción de la coagulación. [40] [39] El factor tisular , un iniciador de la coagulación, se encuentra en niveles elevados dentro de las microvesículas, lo que indica su papel en la coagulación. [41] Las células mesangiales renales expuestas a medios con alto contenido de glucosa liberan microvesículas que contienen factor tisular, lo que tiene un efecto angiogénico sobre las células endoteliales. [42]

Inflamación

Las microvesículas contienen citoquinas que pueden inducir inflamación a través de numerosas vías diferentes. [39] Estas células liberarán más microvesículas, que tienen un efecto aditivo. Esto puede llamar a neutrófilos y leucocitos al área, lo que resulta en la agregación de células. [3] [43] Sin embargo, las microvesículas también parecen estar involucradas en una respuesta fisiológica normal a la enfermedad, ya que hay niveles elevados de microvesículas que resultan de la patología. [39]

Desórdenes neurológicos

Las microvesículas parecen estar implicadas en varias enfermedades neurológicas. Dado que están implicadas en numerosas enfermedades vasculares e inflamación, los accidentes cerebrovasculares y la esclerosis múltiple parecen ser otras enfermedades en las que intervienen las microvesículas. Las microvesículas circulantes parecen tener un mayor nivel de proteínas tau fosforiladas durante la etapa inicial de la enfermedad de Alzheimer . De manera similar, los niveles elevados de CD133 son un indicador de epilepsia . [44]

Aplicaciones clínicas

Detección de cáncer

Las microvesículas asociadas a tumores abundan en la sangre, la orina y otros fluidos corporales de los pacientes con cáncer y probablemente estén implicadas en la progresión del tumor. Ofrecen una oportunidad única de acceder de forma no invasiva a la gran cantidad de información biológica relacionada con sus células de origen. La cantidad y composición molecular de las microvesículas liberadas por células malignas varía considerablemente en comparación con las liberadas por células normales. Por lo tanto, la concentración de microvesículas plasmáticas con marcadores moleculares indicativos del estado de la enfermedad puede usarse como una firma biológica informativa en sangre para el cáncer. [19] Las microvesículas expresan muchas proteínas unidas a la membrana, algunas de las cuales pueden usarse como biomarcadores tumorales. [45] Se han utilizado varios marcadores tumorales accesibles como proteínas en la sangre o la orina para detectar y diagnosticar diversos tipos de cáncer. En general, los marcadores tumorales son producidos por el propio tumor o por el cuerpo en respuesta a la presencia de cáncer o algunas afecciones inflamatorias. Si el nivel de un marcador tumoral es más alto de lo normal, se examina al paciente más de cerca para detectar cáncer u otras afecciones. Por ejemplo, CA19-9 , CA-125 y CEA se han utilizado para ayudar a diagnosticar tumores malignos de páncreas , ovario y gastrointestinal , respectivamente. Sin embargo, aunque han demostrado su utilidad clínica, ninguno de estos marcadores tumorales es muy sensible o específico. Los datos de la investigación clínica sugieren que los marcadores específicos de tumores expuestos en microvesículas son útiles como herramienta clínica para diagnosticar y controlar enfermedades. [46] También se están realizando investigaciones para determinar si los marcadores específicos de tumores expuestos en microvesículas predicen la respuesta terapéutica. [47] [48] [49] [50]

La evidencia producida por grupos de investigación independientes ha demostrado que las microvesículas de células de tejidos sanos, o miARN seleccionados de estas microvesículas, pueden emplearse para revertir muchos tumores en modelos preclínicos de cáncer y pueden usarse en combinación con quimioterapia. [51] [52]

Por el contrario, las microvesículas procesadas a partir de una célula tumoral participan en el transporte de proteínas cancerosas y en la entrega de microARN al tejido sano circundante. Conduce a un cambio en el fenotipo de las células sanas y crea un entorno favorable a los tumores. Las microvesículas juegan un papel importante en la angiogénesis tumoral y en la degradación de la matriz debido a la presencia de metaloproteasas , que facilitan la metástasis. También participan en la intensificación de la función de los linfocitos T reguladores y en la inducción de la apoptosis de los linfocitos T citotóxicos , porque las microvesículas liberadas de una célula tumoral contienen ligando Fas y TRAIL . Impiden la diferenciación de monocitos a células dendríticas .

Las microvesículas tumorales también transportan antígeno tumoral , por lo que pueden ser un instrumento para desarrollar vacunas contra tumores. Los miARN y segmentos de ADN circulantes en todos los fluidos corporales pueden ser marcadores potenciales para el diagnóstico de tumores. [20]

Microvesículas y artritis reumatoide.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por la inflamación de las articulaciones. En la etapa inicial hay abundantes células Th17 que producen citocinas proinflamatorias IL-17A, IL-17F, TNF , IL-21 e IL-22 en el líquido sinovial . Los linfocitos T reguladores tienen una capacidad limitada para controlar estas células. En la etapa tardía, el grado de inflamación se correlaciona con la cantidad de macrófagos activados que contribuyen a la inflamación de las articulaciones y a la destrucción de huesos y cartílagos , porque tienen la capacidad de transformarse en osteoclastos que destruyen el tejido óseo. Aumenta la síntesis de especies reactivas de oxígeno , proteasas y prostaglandinas por parte de los neutrófilos . La activación de las plaquetas a través del receptor de colágeno GPVI estimula la liberación de microvesículas de las membranas citoplasmáticas de las plaquetas. Estas micropartículas son detectables en niveles elevados en el líquido sinovial y promueven la inflamación de las articulaciones mediante el transporte de la citoquina proinflamatoria IL-1 .

Marcadores biológicos de enfermedades.

Además de detectar el cáncer, es posible utilizar microvesículas como marcadores biológicos para dar pronósticos de diversas enfermedades. Muchos tipos de enfermedades neurológicas están asociados con un mayor nivel de tipos específicos de microvesículas circulantes. Por ejemplo, se pueden utilizar niveles elevados de proteínas tau fosforiladas para diagnosticar pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Además, es posible detectar niveles elevados de CD133 en microvesículas de pacientes con epilepsia. [44]

Mecanismo de entrega de medicamentos.

Las microvesículas circulantes pueden resultar útiles para administrar fármacos a objetivos muy específicos. Usando electroporación o centrifugación para insertar fármacos en microvesículas dirigidas a células específicas, es posible apuntar al fármaco de manera muy eficiente. [32] Esta focalización puede ayudar al reducir las dosis necesarias y prevenir efectos secundarios fuera del objetivo. Pueden dirigir medicamentos antiinflamatorios a tejidos específicos. [43] Además, las microvesículas circulantes pueden evitar la barrera hematoencefálica y entregar su carga a las neuronas sin tener ningún efecto sobre las células musculares. La barrera hematoencefálica suele ser un obstáculo difícil de superar a la hora de diseñar fármacos, y las microvesículas pueden ser un medio para superarlo. [32] La investigación actual busca crear microvesículas de manera eficiente de manera sintética o aislarlas de líneas celulares de pacientes o genéticamente modificadas. [53]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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