La metahemoglobinemia es una afección en la que se presentan niveles elevados de metahemoglobina en la sangre. [2] Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, mareos, dificultad para respirar, náuseas, mala coordinación muscular y coloración azulada de la piel (cianosis). [2] Las complicaciones pueden incluir convulsiones y arritmias cardíacas . [3] [4]
La metahemoglobinemia puede deberse a ciertos medicamentos, productos químicos o alimentos, o puede ser hereditaria. [2] Las sustancias involucradas pueden incluir benzocaína , nitritos o dapsona . [3] El mecanismo subyacente implica que parte del hierro en la hemoglobina se convierte de la forma ferrosa [Fe 2+ ] a la férrica [Fe 3+ ]. [3] El diagnóstico a menudo se sospecha en función de los síntomas y un bajo nivel de oxígeno en sangre que no mejora con la oxigenoterapia . [3] El diagnóstico se confirma mediante un análisis de gases en sangre . [3]
El tratamiento generalmente consiste en oxigenoterapia y azul de metileno . [3] Otros tratamientos pueden incluir vitamina C , exanguinotransfusión y oxigenoterapia hiperbárica . [3] Los resultados generalmente son buenos con el tratamiento. [3] La metahemoglobinemia es relativamente poco común y la mayoría de los casos son adquiridos en lugar de genéticos. [3]
2.jpg/1280px-ChocolateBrownBlood_(cropped)2.jpg)
Los signos y síntomas de la metahemoglobinemia (nivel de metahemoglobina superior al 10%) incluyen dificultad para respirar, cianosis , cambios en el estado mental (~50%), dolor de cabeza, fatiga, intolerancia al ejercicio , mareos y pérdida del conocimiento. [5]
Las personas con metahemoglobinemia grave (nivel de metahemoglobina superior al 50%) pueden presentar convulsiones , coma y muerte (nivel superior al 70%). [6] Las personas sanas pueden no tener muchos síntomas con niveles de metahemoglobina inferiores al 15%. Sin embargo, las personas con comorbilidades como anemia , enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, sepsis o que tienen especies de hemoglobina anormales (p. ej. carboxihemoglobina , sulfhemoglobinemia o hemoglobina falciforme ) pueden experimentar síntomas moderados a graves con niveles mucho más bajos (tan bajos como 5–8%). [ cita requerida ]
La metahemoglobinemia puede ser adquirida. [7] Las causas clásicas de metahemoglobinemia por fármacos incluyen varios antibióticos ( trimetoprima , sulfonamidas y dapsona [8] ), anestésicos locales (especialmente articaína , benzocaína , prilocaína [9] y lidocaína [10] ) y colorantes de anilina , metoclopramida , rasburicasa , umbelulona , cloratos , bromatos y nitritos . [11] Se sospecha que los nitratos causan metahemoglobinemia . [12]
En individuos por lo demás sanos, los sistemas enzimáticos protectores presentes normalmente en los glóbulos rojos reducen rápidamente la metahemoglobina a hemoglobina y, por lo tanto, mantienen los niveles de metahemoglobina a menos del uno por ciento de la concentración total de hemoglobina. La exposición a fármacos oxidantes exógenos y sus metabolitos (como la benzocaína, la dapsona y los nitratos) puede provocar un aumento de hasta mil veces en la tasa de formación de metahemoglobina, lo que abruma los sistemas enzimáticos protectores y aumenta de forma aguda los niveles de metahemoglobina. [ cita requerida ]
Los bebés menores de 6 meses tienen niveles más bajos de una enzima clave para la reducción de la metahemoglobina ( NADH-citocromo b5 reductasa ) en sus glóbulos rojos. Esto da como resultado un riesgo importante de metahemoglobinemia causada por los nitratos ingeridos en el agua potable, [13] deshidratación (generalmente causada por gastroenteritis con diarrea), sepsis o anestésicos tópicos que contienen benzocaína o prilocaína que resultan en el síndrome del bebé azul . Los nitratos utilizados en fertilizantes agrícolas pueden filtrarse al suelo y pueden contaminar el agua de pozo. El estándar actual de la EPA de 10 ppm de nitrógeno-nitrato para el agua potable está establecido específicamente para proteger a los bebés. [13] La benzocaína aplicada a las encías o la garganta (como se usa comúnmente en geles para la dentición de bebés o pastillas para el dolor de garganta ) puede causar metahemoglobinemia. [14] [15]
Debido a una deficiencia de la enzima diaforasa I ( citocromo b5 reductasa ), los niveles de metahemoglobina aumentan y la sangre de los pacientes con met-Hb tiene una capacidad reducida para transportar oxígeno. En lugar de ser de color rojo, la sangre arterial de los pacientes con met-Hb es marrón. Esto hace que la piel de los pacientes blancos adquiera un tono azulado. La met-Hb hereditaria es causada por un gen recesivo . Si solo uno de los padres tiene este gen, la descendencia tendrá una piel de tono normal, pero si ambos padres son portadores del gen, existe la posibilidad de que la descendencia tenga una piel de tono azulado. [ cita requerida ]
Otra causa de metahemoglobinemia congénita se observa en pacientes con variantes anormales de hemoglobina, como la hemoglobina M (HbM) o la hemoglobina H (HbH) , que no se pueden reducir a pesar de tener sistemas enzimáticos intactos. [ cita requerida ]
La metahemoglobinemia también puede surgir en pacientes con deficiencia de piruvato quinasa debido a una producción deficiente de NADH , el cofactor esencial para la diaforasa I. De manera similar, los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una producción deficiente de otro cofactor, NADPH . [16]
La afinidad del hierro férrico por el oxígeno se ve afectada. La unión del oxígeno a la metahemoglobina produce una mayor afinidad por el oxígeno en los sitios hemo restantes que están en estado ferroso dentro de la misma unidad de hemoglobina tetramérica. [17] Esto conduce a una capacidad general reducida del glóbulo rojo para liberar oxígeno a los tejidos, con lo que la curva de disociación oxígeno-hemoglobina asociada se desplaza hacia la izquierda. Cuando la concentración de metahemoglobina es elevada en los glóbulos rojos , puede producirse hipoxia tisular . [18]
Normalmente, los niveles de metahemoglobina son <1%, medidos mediante la prueba de cooximetría . Los niveles elevados de metahemoglobina en la sangre se producen cuando los mecanismos que defienden contra el estrés oxidativo dentro del glóbulo rojo se ven abrumados y el ion ferroso que transporta oxígeno (Fe 2+ ) del grupo hemo de la molécula de hemoglobina se oxida al estado férrico (Fe 3+ ) . Esto convierte la hemoglobina en metahemoglobina, lo que resulta en una capacidad reducida para liberar oxígeno a los tejidos y, por lo tanto, hipoxia. Esto puede dar a la sangre un color azulado o marrón chocolate. La metahemoglobina formada espontáneamente normalmente se reduce (regenerando la hemoglobina normal) por sistemas enzimáticos protectores, por ejemplo, NADH metahemoglobina reductasa ( citocromo-b5 reductasa ) (vía principal), NADPH metahemoglobina reductasa (vía secundaria) y, en menor medida, los sistemas enzimáticos de ácido ascórbico y glutatión. Las alteraciones de estos sistemas enzimáticos conducen a la metahemoglobinemia. La hipoxia se produce debido a la disminución de la capacidad de unión al oxígeno de la metahemoglobina, así como a la mayor afinidad de unión al oxígeno de otras subunidades en la misma molécula de hemoglobina, lo que les impide liberar oxígeno a niveles normales de oxígeno en los tejidos. [ cita requerida ]
El diagnóstico de metahemoglobinemia se realiza con los síntomas típicos, una historia clínica sugestiva, baja saturación de oxígeno en las mediciones de oximetría de pulso (SpO2) y estos síntomas (cianosis e hipoxia) que no mejoran con el tratamiento con oxígeno. La prueba definitiva sería obtener un nivel de metahemoglobina en un análisis de gases en sangre arterial o con un oxímetro de CO . [3] La sangre arterial con un nivel elevado de metahemoglobina tiene un color marrón chocolate característico en comparación con la sangre arterial roja brillante normal que contiene oxígeno; el color se puede comparar con gráficos de referencia. [6]
El cálculo de SaO2 en el análisis de gases en sangre arterial es falsamente normal, ya que se calcula bajo la premisa de que la hemoglobina es oxihemoglobina o desoxihemoglobina . Sin embargo, la cooximetría puede distinguir la concentración de metahemoglobina y el porcentaje de hemoglobina. [3] Al mismo tiempo, la concentración de SpO2 medida por oxímetro de pulso es falsamente alta, porque la metahemoglobina absorbe la luz del oxímetro de pulso en las 2 longitudes de onda que utiliza para calcular la relación de oxihemoglobina y desoxihemoglobina. Por ejemplo, con un nivel de metahemoglobina del 30-35%, esta relación de absorbancia de la luz es 1,0, lo que se traduce en una SpO2 falsamente alta del 85%. [3]
Otras afecciones que pueden causar piel azulada incluyen argiria , sulfhemoglobinemia , insuficiencia cardíaca , [3] pigmentación azulada de la piel inducida por amiodarona y acrodermatitis enteropática . [3]
La metahemoglobinemia se puede tratar con oxígeno suplementario y azul de metileno . [19] El azul de metileno se administra como una solución al 1% (10 mg/ml) de 1 a 2 mg/kg administrados por vía intravenosa lentamente durante cinco minutos. Aunque la respuesta suele ser rápida, la dosis puede repetirse en una hora si el nivel de metahemoglobina sigue siendo alto una hora después de la infusión inicial. El azul de metileno inhibe la monoaminooxidasa y puede producirse toxicidad por serotonina si se toma con un medicamento ISRS ( inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina ). [20]
El azul de metileno restaura el hierro en la hemoglobina a su estado normal ( reducido ) de transporte de oxígeno. [4] Esto se logra proporcionando un aceptor de electrones artificial (como azul de metileno o flavina) para la NADPH metahemoglobina reductasa (los glóbulos rojos generalmente no tienen uno; la presencia de azul de metileno permite que la enzima funcione a niveles 5 veces superiores a los normales). [21] El NADPH se genera a través de la derivación de hexosa monofosfato .
La metahemoglobinemia crónica de bajo nivel inducida genéticamente puede tratarse con azul de metileno oral a diario. Además, la vitamina C puede reducir ocasionalmente la cianosis asociada con la metahemoglobinemia crónica y puede ser útil en situaciones en las que el azul de metileno no está disponible o está contraindicado (por ejemplo, en un individuo con deficiencia de G6PD). [22] La diaforasa (citocromo b5 reductasa) normalmente contribuye solo con un pequeño porcentaje de la capacidad reductora de los glóbulos rojos, pero puede ser activada farmacológicamente por cofactores exógenos (como el azul de metileno) hasta cinco veces su nivel normal de actividad. [ cita requerida ]
La metahemoglobinemia afecta principalmente a los bebés menores de 6 meses (en particular, a los menores de 4 meses) debido a la baja producción hepática de metahemoglobina reductasa . [23] [24] Las poblaciones con mayor riesgo son aquellas con fuentes de agua con alto contenido de nitratos , como pozos y otras aguas que no están controladas ni tratadas por una instalación de tratamiento de agua. Los nitratos pueden ser peligrosos para los bebés. [25] [26] El vínculo entre el síndrome del bebé azul en los bebés y los altos niveles de nitratos está bien establecido para aguas que exceden el límite normal de 10 mg/L. [27] [28] Sin embargo, también hay evidencia de que la lactancia materna es protectora en las poblaciones expuestas. [29]
Los Fugates, una familia que vivía en las colinas de Kentucky en los EE. UU., tenían la forma hereditaria. Se los conoce como los "Fugates azules". [30] Martin Fugate y Elizabeth Smith, que se habían casado y establecido cerca de Hazard, Kentucky , alrededor de 1800, eran ambos portadores del gen recesivo de la metahemoglobinemia (met-H), al igual que un clan cercano con el que los descendientes de los Fugates se casaron. Como resultado, muchos descendientes de los Fugates nacieron con met-H. [31] [32] [33] [34]
Los "hombres azules de Lurgan" eran un par de hombres de Lurgan que sufrían de lo que se describió como " metahemoglobinemia idiopática familiar" y que fueron tratados por James Deeny en 1942. Deeny, que más tarde se convertiría en el Director Médico de la República de Irlanda , prescribió un tratamiento con ácido ascórbico y bicarbonato de sodio . En el caso uno, al octavo día de tratamiento, hubo un cambio marcado en la apariencia, y al duodécimo día de tratamiento, la tez del paciente era normal. En el caso dos, la tez del paciente alcanzó la normalidad después de un mes de tratamiento. [35]