La deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media ( deficiencia de MCAD o MCADD ) es un trastorno de la oxidación de los ácidos grasos que afecta la capacidad del organismo para descomponer los ácidos grasos de cadena media en acetil-CoA . El trastorno se caracteriza por hipoglucemia y muerte súbita sin una intervención oportuna, que suele producirse tras períodos de ayuno o vómitos.
Antes de la ampliación de las pruebas de detección en recién nacidos , la MCADD era una causa subdiagnosticada de muerte súbita en lactantes. Las personas que han sido identificadas antes de la aparición de los síntomas tienen un pronóstico excelente .
La MCADD es más frecuente en personas de ascendencia caucásica del norte de Europa, con una incidencia de 1:4000 a 1:17 000 según la población. El tratamiento de la MCADD es principalmente preventivo, evitando el ayuno y otras situaciones en las que el cuerpo depende de la oxidación de ácidos grasos para obtener energía.
La MCADD se presenta en la primera infancia con hipoglucemia hipocetósica y disfunción hepática, a menudo precedida por períodos prolongados de ayuno o una infección con vómitos. Los bebés que son amamantados exclusivamente pueden presentar esta forma poco después del nacimiento, debido a una alimentación deficiente. En algunos individuos, la primera manifestación de la MCADD puede ser la muerte súbita después de una enfermedad menor. [2] Un número de individuos con MCADD pueden permanecer completamente asintomáticos , siempre que nunca se encuentren con una situación que estrese lo suficiente su metabolismo. [2] [3] Con el advenimiento de la detección ampliada de recién nacidos, algunas madres han sido identificadas con MCADD después de que sus bebés tuvieron pruebas de detección de niveles bajos de carnitina. [4]
La enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena media ( MCAD ) es responsable de la etapa de deshidrogenación de los ácidos grasos con longitudes de cadena entre 6 y 12 carbonos a medida que experimentan la beta-oxidación en las mitocondrias . La beta-oxidación de los ácidos grasos proporciona energía después de que el cuerpo ha agotado sus reservas de glucosa y glucógeno . Esta oxidación ocurre típicamente durante períodos de ayuno prolongado o enfermedad cuando se reduce la ingesta calórica y aumentan las necesidades energéticas. [ cita requerida ]
La MCADD se hereda de forma autosómica recesiva , lo que significa que un individuo afectado debe heredar un alelo mutado de ambos padres. ACADM es el gen involucrado, ubicado en 1p31, con 12 exones y que codifica una proteína de 421 aminoácidos . [3] Existe una mutación común entre los caucásicos del norte de Europa, el reemplazo de una adenina en la posición 985 por guanina , que resulta en una sustitución de lisina por ácido glutámico en la posición 304 de la proteína. Se han identificado otras mutaciones con mayor frecuencia desde que el cribado neonatal ha ampliado el espectro de mutaciones. [3] La mutación común 985A>G está presente en estado homocigoto en el 80% de los individuos caucásicos que presentaron clínicamente MCADD y en el 60% de la población identificada mediante el cribado. [2]
El genotipo de un individuo no se correlaciona bien con su fenotipo clínico para la MCADD. La presentación clínica de un individuo con MCADD depende no solo de la presencia de mutaciones en el gen ACADM , sino también de la presencia de factores estresantes ambientales o fisiológicos que requieren que el cuerpo dependa de la oxidación de ácidos grasos para obtener energía. Algunas mutaciones, identificadas a través de programas de detección neonatal y asociadas con una mayor actividad enzimática residual, no se han observado en individuos con síntomas clínicos de MCADD. A pesar de esto, el tratamiento con evitación del ayuno sigue siendo la norma para todos los diagnosticados con MCADD. [2]
Clínicamente, se sospecha MCADD u otro trastorno de la oxidación de ácidos grasos en individuos que presentan letargo , convulsiones , coma e hipoglucemia hipocetósica , particularmente si se desencadena por una enfermedad menor. La MCADD también puede presentarse con enfermedad hepática aguda y hepatomegalia , lo que puede conducir a un diagnóstico erróneo de síndrome de Reye . En algunos individuos, la única manifestación de MCADD es la muerte súbita e inexplicable a menudo precedida por una enfermedad menor que normalmente no sería fatal. [3]
En áreas con detección neonatal expandida mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS), la MCADD generalmente se detecta poco después del nacimiento, mediante el análisis de gotas de sangre recolectadas en papel de filtro. Los perfiles de acilcarnitina con MS/MS mostrarán un patrón muy característico de hexanoilcarnitina (C6), octanoilcarnitina (C8), decanoilcarnitina (C10) o decenoilcarnitina (C10:1) elevadas, siendo C8 mayor que C6 y C10. A veces se observa deficiencia secundaria de carnitina con MCADD y, en estos casos, los perfiles de acilcarnitina pueden no ser informativos. [3] El análisis de ácidos orgánicos en orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) mostrará un patrón de aciduria dicarboxílica con niveles bajos de cetonas . También se pueden detectar trazas de especies de acilglicina. Los individuos asintomáticos pueden tener resultados de laboratorio bioquímicos normales. En estos individuos, el análisis específico de especies de acilglicina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS), específicamente hexanoilglicina y suberilglicina, puede ser diagnóstico. [3] [5] Después de la sospecha bioquímica de MCADD, el análisis genético molecular de ACADM se puede utilizar para confirmar el diagnóstico. [6] El análisis de la actividad de MCAD en fibroblastos cultivados también se puede utilizar para el diagnóstico. [3]
En los casos de muerte súbita en los que la enfermedad precedente no hubiera sido normalmente mortal, a menudo se sospecha MCADD. La autopsia a menudo mostrará depósitos grasos en el hígado. En los casos en los que se sospecha MCADD, se puede realizar un análisis de acilcarnitina en la bilis y la sangre post mortem para el diagnóstico. Cuando no se dispone de muestras, puede ser útil la sangre residual del cribado neonatal. Las pruebas bioquímicas de los hermanos y padres asintomáticos también pueden ser informativas. [7] La MCADD y otros trastornos de la oxidación de los ácidos grasos se han reconocido en los últimos años como causas no diagnosticadas del síndrome de muerte súbita del lactante . [8] [9]
Al igual que con la mayoría de los demás trastornos de oxidación de ácidos grasos, las personas con MCADD deben evitar el ayuno durante períodos prolongados de tiempo. Durante las enfermedades, requieren un manejo cuidadoso para evitar la descompensación metabólica , que puede provocar la muerte. [2] La suplementación de carbohidratos simples o glucosa durante la enfermedad es clave para prevenir el catabolismo . [3] La duración del ayuno para las personas con MCADD varía con la edad; los bebés suelen requerir alimentaciones frecuentes o una fuente de carbohidratos de liberación lenta, como almidón de maíz crudo . Las enfermedades y otros factores de estrés pueden reducir significativamente la tolerancia al ayuno de las personas afectadas. [10]
Las personas con MCADD deben tener una "carta de emergencia" que permita al personal médico que no esté familiarizado con el paciente y la enfermedad administrar el tratamiento correcto en caso de descompensación aguda. Esta carta debe describir los pasos necesarios para intervenir en una crisis y tener información de contacto de especialistas familiarizados con la atención del individuo. [3]
Problemas de diagnóstico erróneo
Un estudio de 1994 de toda la población de Nueva Gales del Sur ( Australia ) encontró 20 pacientes. De ellos, 5 (25%) habían muerto a los 30 meses de edad o antes. De los supervivientes, 1 (5%) tenía una discapacidad grave y el resto había sufrido una discapacidad leve o estaba haciendo un progreso normal en la escuela. [11] Un estudio holandés de 2006 siguió 155 casos y encontró que 27 individuos (17%) habían muerto a una edad temprana. De los supervivientes, 24 (19%) sufrían algún grado de discapacidad, de la cual la mayoría eran leves. Los 18 pacientes diagnosticados neonatalmente estaban vivos en el momento del seguimiento. [12]
La MCADD es más frecuente en individuos de ascendencia caucásica del norte de Europa. La incidencia en el norte de Alemania es de 1:4000, actualmente la más alta del mundo. El norte de Europa también es el origen de la mutación común en la MCADD. Para las poblaciones sin orígenes en el norte de Europa, la incidencia es significativamente menor, 1:51.000 en Japón y 1:700.000 en Taiwán . La mutación común no se ha identificado en los casos de MCADD identificados en poblaciones asiáticas. [3]
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