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Célula madre hematopoyética

Las células madre hematopoyéticas ( HSC ) son las células madre [1] que dan lugar a otras células sanguíneas . Este proceso se denomina hematopoyesis . [2] En los vertebrados , las primeras HSC definitivas surgen de la pared endotelial ventral de la aorta embrionaria dentro de la región aorta-gónada-mesonefros (a mitad de la gestación) , a través de un proceso conocido como transición endotelial a hematopoyética. [3] [4] En los adultos, la hematopoyesis ocurre en la médula ósea roja , en el núcleo de la mayoría de los huesos. La médula ósea roja se deriva de la capa del embrión llamada mesodermo .

La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen todas las células sanguíneas maduras. Debe equilibrar las enormes necesidades de producción (una persona promedio produce más de 500 mil millones de células sanguíneas por día) con la necesidad de regular la cantidad de cada tipo de célula sanguínea en la circulación. En los vertebrados, la gran mayoría de la hematopoyesis ocurre en la médula ósea y se deriva de un número limitado de células madre hematopoyéticas que son multipotentes y capaces de una amplia autorrenovación .

Las células madre hematopoyéticas dan lugar a diferentes tipos de células sanguíneas, en líneas llamadas mieloides y linfoides . Tanto los linajes mieloides como los linfoides están involucrados en la formación de células dendríticas . Las células mieloides incluyen monocitos , macrófagos , neutrófilos , basófilos , eosinófilos , eritrocitos y megacariocitos hasta las plaquetas . Las células linfoides incluyen células T , células B , células asesinas naturales y células linfoides innatas .

La definición de célula madre hematopoyética ha evolucionado desde que se descubrió por primera vez en 1961. [5] El tejido hematopoyético contiene células con capacidades de regeneración a largo y corto plazo y progenitores multipotentes , oligopotentes y unipotentes comprometidos . Las células madre hematopoyéticas constituyen 1:10 000 de las células del tejido mieloide .

Los trasplantes de células madre hematopoyéticas se utilizan en el tratamiento de cánceres y otros trastornos del sistema inmunológico [6] debido a sus propiedades regenerativas. [7]

Estructura

Son células redondas, no adherentes, con núcleo redondeado y baja relación citoplasma-núcleo. En su forma, las células madre hematopoyéticas se parecen a los linfocitos .

Ubicación

Las primeras células madre hematopoyéticas durante el desarrollo embrionario (en ratones y humanos) se encuentran en la región aorta-gónada-mesonefros y en las arterias vitelina y umbilical. [8] [9] [10] Un poco más tarde, las HSC también se encuentran en la placenta, el saco vitelino, la cabeza embrionaria y el hígado fetal. [3] [11]

Las células madre y progenitoras se pueden extraer de la pelvis, en la cresta ilíaca, utilizando una aguja y una jeringa. [12] Las células se pueden extraer en forma líquida (para realizar un frotis y observar la morfología celular) o se pueden extraer mediante una biopsia por punción (para mantener la arquitectura o la relación de las células entre sí y con el hueso). [ cita requerida ]

Subtipos

Una unidad formadora de colonias es un subtipo de HSC. (Este sentido del término es diferente al de unidades formadoras de colonias de microbios, que es una unidad de recuento de células ). Existen varios tipos de unidades formadoras de colonias de HSC:

Las UFC anteriores se basan en el linaje. Otra UFC, la unidad formadora de colonias-bazo (UFC-S), fue la base de una formación de colonias clonales in vivo , que depende de la capacidad de las células de la médula ósea infundidas para dar lugar a clones de células hematopoyéticas maduras en los bazos de ratones irradiados después de 8 a 12 días. Se utilizó ampliamente en los primeros estudios, pero ahora se considera que mide células progenitoras o amplificadoras de tránsito más maduras en lugar de células madre [ cita requerida ] .

Aislamiento de células madre

Dado que las células madre hematopoyéticas no se pueden aislar como una población pura, no es posible identificarlas en un microscopio. [ cita requerida ] Las células madre hematopoyéticas se pueden identificar o aislar mediante el uso de citometría de flujo , donde se utiliza la combinación de varios marcadores de superficie celular diferentes (en particular CD34 ) para separar las raras células madre hematopoyéticas de las células sanguíneas circundantes. Las células madre hematopoyéticas carecen de expresión de marcadores de células sanguíneas maduras y, por lo tanto, se denominan Lin-. La falta de expresión de marcadores de linaje se utiliza en combinación con la detección de varios marcadores de superficie celular positivos para aislar células madre hematopoyéticas. Además, las células madre hematopoyéticas se caracterizan por su pequeño tamaño y baja tinción con colorantes vitales como la rodamina 123 (rodamina lo ) o Hoechst 33342 (población lateral).

Función

Diagrama de células que surgen de las células madre hematopoyéticas durante el proceso de hematopoyesis.

Hematopoyesis

Las células madre hematopoyéticas son esenciales para la hematopoyesis, la formación de las células dentro de la sangre. Las células madre hematopoyéticas pueden reponer todos los tipos de células sanguíneas (es decir, son multipotentes ) y autorenovarse. Una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas puede expandirse para generar una gran cantidad de células madre hematopoyéticas hijas. Este fenómeno se utiliza en el trasplante de médula ósea , [13] cuando una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas reconstituyen el sistema hematopoyético. Este proceso indica que, después del trasplante de médula ósea, deben ocurrir divisiones celulares simétricas en dos células madre hematopoyéticas hijas.

Se cree que la autorrenovación de las células madre ocurre en el nicho de células madre en la médula ósea, y es razonable suponer que las señales clave presentes en este nicho serán importantes en la autorrenovación. [2] Existe mucho interés en los requisitos ambientales y moleculares para la autorrenovación de las HSC, ya que comprender la capacidad de las HSC para reponerse eventualmente permitirá la generación de poblaciones expandidas de HSC in vitro que se pueden usar terapéuticamente.

Quietud

Las células madre hematopoyéticas, como todas las células madre adultas , en su mayoría existen en un estado de quiescencia o detención reversible del crecimiento. El metabolismo alterado de las HSC quiescentes ayuda a las células a sobrevivir durante períodos prolongados de tiempo en el entorno hipóxico de la médula ósea. [14] Cuando son provocadas por la muerte o daño celular, las células madre hematopoyéticas salen de la quiescencia y comienzan a dividirse activamente de nuevo. La transición de la latencia a la propagación y viceversa está regulada por la vía MEK/ERK y la vía PI3K/AKT/mTOR . [15] La desregulación de estas transiciones puede conducir al agotamiento de las células madre o a la pérdida gradual de células madre hematopoyéticas activas en el sistema sanguíneo. [15]

Movilidad

Las células madre hematopoyéticas tienen un potencial mayor que otras células sanguíneas inmaduras para atravesar la barrera de la médula ósea y, por lo tanto, pueden viajar en la sangre desde la médula ósea de un hueso a otro. Si se asientan en el timo , pueden convertirse en células T. En el caso de los fetos y otras hematopoyesis extramedulares , las células madre hematopoyéticas también pueden asentarse en el hígado o el bazo y desarrollarse.

Esto permite extraer células madre hematopoyéticas directamente de la sangre.

Importancia clínica

Trasplante

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical. [16] [17] [13] Puede ser autólogo (se utilizan las propias células madre del paciente), alogénico (las células madre provienen de un donante) o singénico (de un gemelo idéntico). [16] [17]

Se realiza con mayor frecuencia en pacientes con ciertos tipos de cáncer de la sangre o de la médula ósea , como el mieloma múltiple o la leucemia . [17] En estos casos, el sistema inmunológico del receptor suele destruirse con radiación o quimioterapia antes del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped son complicaciones importantes del TPH alogénico . [17]

Para recolectar células madre de la sangre periférica circulante, a los donantes de sangre se les inyecta una citocina , como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que induce a las células a abandonar la médula ósea y circular en los vasos sanguíneos. [18] En la embriología de los mamíferos, las primeras células madre hematopoyéticas definitivas se detectan en la AGM ( aorta-gónada-mesonefros ), y luego se expanden masivamente en el hígado fetal antes de colonizar la médula ósea antes del nacimiento. [11]

El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo un procedimiento peligroso con muchas posibles complicaciones; se reserva para pacientes con enfermedades potencialmente mortales. A medida que ha aumentado la supervivencia después del procedimiento, su uso se ha ampliado más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes [19] [20] y displasias esqueléticas hereditarias ; en particular, osteopetrosis infantil maligna [21] [22] y mucopolisacaridosis [23] .

Las células madre se pueden utilizar para regenerar distintos tipos de tejidos. El trasplante de células madre se ha establecido como una terapia para la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda, la anemia aplásica y las hemoglobinopatías, además de la leucemia mieloide aguda y las deficiencias inmunitarias primarias. La regeneración del sistema hematopoyético se logra normalmente en un plazo de 2 a 4 semanas después de la quimioterapia o la radioterapia y el trasplante de células madre. Las células madre hematopoyéticas se están probando clínicamente para su uso en la regeneración de tejidos no hematopoyéticos. [24]

Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas

Daño del ADN

Las roturas de cadenas de ADN se acumulan en las células madre hematopoyéticas a largo plazo durante el envejecimiento. [25] Esta acumulación está asociada con una amplia atenuación de las vías de reparación y respuesta del ADN que depende de la quiescencia de las HSC. [25] La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía que repara las roturas de doble cadena en el ADN. La NHEJ se conoce como "no homóloga" porque los extremos rotos se ligan directamente sin la necesidad de una plantilla homóloga. La vía NHEJ depende de varias proteínas, incluidas la ligasa 4 , la ADN polimerasa mu y el factor NHEJ 1 (NHEJ1, también conocido como Cernunnos o XLF).

La ligasa 4 del ADN (Lig4) tiene un papel muy específico en la reparación de roturas de doble cadena por NHEJ. La deficiencia de lig4 en el ratón provoca una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas durante el envejecimiento. [26] La deficiencia de lig4 en células madre pluripotentes da lugar a la acumulación de roturas de doble cadena del ADN y a una mayor apoptosis. [27]

En ratones mutantes de la polimerasa mu, el desarrollo de células hematopoyéticas es defectuoso en varias poblaciones de células periféricas y de la médula ósea, con una disminución de alrededor del 40 % en el número de células de la médula ósea que incluye varios linajes hematopoyéticos. [28] El potencial de expansión de las células progenitoras hematopoyéticas también está reducido. Estas características se correlacionan con una capacidad reducida para reparar roturas de doble cadena en el tejido hematopoyético.

La deficiencia del factor 1 de NHEJ en ratones conduce a un envejecimiento prematuro de las células madre hematopoyéticas, como lo indican varias líneas de evidencia, incluida la evidencia de que la repoblación a largo plazo es defectuosa y empeora con el tiempo. [29] Utilizando un modelo de células madre pluripotentes inducidas humanas con deficiencia de NHEJ1, se demostró que NHEJ1 tiene un papel importante en la promoción de la supervivencia de los progenitores hematopoyéticos primitivos. [30] Estas células deficientes en NHEJ1 poseen una capacidad de reparación mediada por NHEJ1 débil que aparentemente es incapaz de hacer frente a los daños del ADN inducidos por el estrés fisiológico, el metabolismo normal y la radiación ionizante. [30]

La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la deficiencia de Lig4, ADN polimerasa mu y NHEJ1 sugiere que NHEJ es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse frente al estrés fisiológico a lo largo del tiempo. [26] Rossi et al. [31] encontraron que el daño endógeno del ADN se acumula con la edad incluso en células madre hematopoyéticas de tipo salvaje, y sugirieron que la acumulación de daño del ADN puede ser un mecanismo fisiológico importante del envejecimiento de las células madre.

Pérdida de diversidad clonal

Un estudio muestra que la diversidad clonal de las células madre hematopoyéticas se reduce drásticamente alrededor de los 70 años a unas pocas de crecimiento más rápido , lo que confirma una nueva teoría del envejecimiento que podría permitir un envejecimiento saludable . [32] [33] Cabe destacar que el cambio en la diversidad clonal durante el envejecimiento fue informado previamente en 2008 [34] para el sistema murino por el laboratorio de Christa Muller-Sieburg en San Diego, California.

Investigación

El comportamiento en la cultura

Un ensayo de células formadoras de área en adoquín (CAFC) es un ensayo empírico basado en cultivo celular. Cuando se colocan en una placa de cultivo confluente de capa alimentadora estromal, [35] una fracción de células madre hematopoyéticas se deslizan entre los espacios (aunque las células estromales se toquen entre sí) y finalmente se asientan entre las células estromales y el sustrato (aquí la superficie de la placa) o quedan atrapadas en los procesos celulares entre las células estromales. La emperipolesis es el fenómeno in vivo en el que una célula es completamente envuelta en otra (por ejemplo, los timocitos en células nodrizas tímicas ); por otro lado, cuando in vitro , las células del linaje linfoide se deslizan debajo de las células nodrizas, el proceso se llama pseudoemperipolesis. Este fenómeno similar es más comúnmente conocido en el campo de las HSC por la terminología de cultivo celular células formadoras de área de adoquín (CAFC) , lo que significa que las áreas o grupos de células se ven opacas como adoquines bajo microscopía de contraste de fase, en comparación con las otras células madre hematopoyéticas, que son refráctiles. Esto sucede porque las células que flotan libremente sobre las células del estroma son esféricas y, por lo tanto, refráctiles. Sin embargo, las células que se arrastran debajo de las células del estroma son aplanadas y, por lo tanto, no refráctiles. El mecanismo de pseudoemperipolesis solo recientemente ha salido a la luz. Puede estar mediado por la interacción a través de CXCR4 (CD184), el receptor para las quimiocinas CXC (p. ej., SDF1 ) y las integrinas α4β1 . [36]

Cinética de repoblación

Las células madre hematopoyéticas (CMH) no se pueden observar directamente con facilidad y, por lo tanto, su comportamiento debe inferirse indirectamente. Los estudios clonales son probablemente la técnica más cercana para los estudios in vivo de células individuales de CMH. En este caso, se utilizan métodos estadísticos y experimentales sofisticados para determinar que, con una alta probabilidad, una sola CMH está contenida en un trasplante administrado a un huésped letalmente irradiado. La expansión clonal de esta célula madre se puede observar a lo largo del tiempo monitoreando el porcentaje de células del tipo del donante en la sangre a medida que se reconstituye el huésped. La serie temporal resultante se define como la cinética de repoblación de las CMH.

Las cinéticas de reconstitución son muy heterogéneas. Sin embargo, utilizando dinámicas simbólicas , se puede demostrar que caen en un número limitado de clases. [37] Para probar esto, varios cientos de cinéticas de repoblación experimentales de Thy-1 lo SCA-1 + lin − (B220, CD4, CD8, Gr-1, Mac-1 y Ter-119) [38] c-kit + HSC clonales se tradujeron en secuencias simbólicas asignando los símbolos "+", "-", "~" siempre que dos mediciones sucesivas del porcentaje de células de tipo donante tengan una pendiente positiva, negativa o sin cambios, respectivamente. Al utilizar la distancia de Hamming , los patrones de repoblación se sometieron a un análisis de conglomerados que produjo 16 grupos distintos de cinética. Para finalizar la prueba empírica, se utilizó el enfoque de adición de uno de Laplace para determinar que la probabilidad de encontrar cinéticas no contenidas en estos 16 grupos es muy pequeña. Como corolario, este resultado muestra que el compartimento de células madre hematopoyéticas también es heterogéneo según criterios dinámicos.

Originalmente se creía que todas las células madre hematopoyéticas eran iguales en sus capacidades de autorrenovación y diferenciación. Esta visión fue cuestionada por primera vez por el descubrimiento de 2002 por el grupo Muller-Sieburg en San Diego, quienes ilustraron que diferentes células madre pueden mostrar patrones de repoblación distintos que son propiedades intrínsecas predeterminadas epigenéticamente de las HSC clonales Thy-1 lo Sca-1 + lin − c-kit + . [39] [40] [41] Los resultados de estos estudios clonales llevaron a la noción de sesgo de linaje . Usando la proporción de células linfoides (L) a mieloides (M) en la sangre como un marcador cuantitativo, el compartimento de células madre se puede dividir en tres categorías de HSC. Las células madre hematopoyéticas equilibradas (Bala) repoblaron los glóbulos blancos periféricos en la misma proporción de células mieloides a linfoides que se observó en ratones no manipulados (en promedio, alrededor del 15 % de células mieloides y el 85 % de células linfoides, o 3 ≤ ρ ≤ 10). Las células madre hematopoyéticas con sesgo mieloide (My-bi) dan lugar a muy pocos linfocitos, lo que resulta en proporciones 0 < ρ < 3, mientras que las células madre hematopoyéticas con sesgo linfoide (Ly-bi) generan muy pocas células mieloides, lo que resulta en proporciones linfoides a mieloides de ρ > 10. Los tres tipos son tipos normales de HSC y no representan etapas de diferenciación. Más bien, se trata de tres clases de HSC, cada una con un programa de diferenciación fijado epigenéticamente. Estos estudios también demostraron que el sesgo de linaje no está regulado estocásticamente ni depende de diferencias en la influencia ambiental. Las células madre hematopoyéticas My-bi se autorenuevan durante más tiempo que las células madre hematopoyéticas Ly-bi equilibradas. El sesgo mieloide resulta de una menor capacidad de respuesta a la interleucina 7 (IL-7) de la linfopoyetina. [40]

Posteriormente, otros grupos confirmaron y destacaron los hallazgos originales. [42] Por ejemplo, el grupo Eaves confirmó en 2007 que la cinética de repoblación, la capacidad de autorrenovación a largo plazo y My-bi y Ly-bi son propiedades intrínsecas de las HSC heredadas de forma estable. [43] En 2010, el grupo Goodell proporcionó información adicional sobre la base molecular del sesgo de linaje en la población lateral (SP) SCA-1 + lin − c-kit + HSC. [44] Como se mostró anteriormente para la señalización de IL-7, se encontró que un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante (TGF-beta) induce e inhibe la proliferación de HSC My-bi y Ly-bi, respectivamente.

Etimología

Del griego haimato- , forma combinada de haima 'sangre', y de la forma latinizada del griego poietikos 'capaz de hacer, creativo, productivo', de poiein 'hacer, crear'. [45]

Véase también

Referencias

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