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Receptor metabotrópico de glutamato 5

"El receptor metabotrópico de glutamato 5 es un receptor excitador acoplado a proteína G acoplado a G q [5] expresado predominantemente en los sitios postsinápticos de las neuronas" . [6] En humanos, está codificado por el gen GRM5 . [7] [8]

Función

El aminoácido L- glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato tanto ionotrópicos como metabotrópicos . La neurotransmisión glutamatérgica está involucrada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en muchas condiciones neuropatológicas. Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a proteína G , que se han dividido en 3 grupos según la homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. El grupo I incluye GRM1 y GRM5 y se ha demostrado que estos receptores activan la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores de los grupos II y III están relacionados con la inhibición de la cascada de AMP cíclico pero difieren en sus selectividades agonistas. Se han descrito variantes de empalme alternativas de GRM8, pero no se ha determinado su naturaleza completa. [8]

Se han realizado extensas investigaciones sobre el papel de mGluR5 en los trastornos psicológicos, como la adicción [9] y la ansiedad. [10] Las investigaciones emergentes apuntan firmemente a que mGluR5 desempeña un papel directo en la patogénesis del trastorno por consumo de alcohol en humanos, mostrando una íntima participación en el desarrollo de la sensibilización conductual hacia el etanol en modelos animales.

Ligandos

Además del sitio ortostérico (el sitio donde se une el ligando endógeno glutamato), existen al menos dos sitios de unión alostéricos distintos en el mGluR5. [11] Hasta la fecha se ha desarrollado un número respetable de ligandos mGluR5 potentes y selectivos, que también comprenden radiotrazadores PET . [12] Los antagonistas selectivos y los moduladores alostéricos negativos de mGluR5 son un área particular de interés para la investigación farmacéutica, debido a sus efectos ansiolíticos, antidepresivos y antiadictivos demostrados [13] [14] [15] en estudios con animales y su seguridad relativamente benigna. perfil. [16] [17] Los receptores mGluR5 también se expresan fuera del sistema nervioso central, y se ha demostrado que los antagonistas de mGluR5 son hepatoprotectores y también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor neuropático. [18] [19] El uso clínico de estos medicamentos puede estar limitado por efectos secundarios como amnesia y síntomas psicotomiméticos, [20] [21] [22] [23] pero estos podrían ser una ventaja para algunas indicaciones, [24] o, por el contrario, los moduladores positivos de mGluR5 pueden tener efectos nootrópicos . [25]

Agonistas

Antagonistas

Moduladores alostéricos positivos

Moduladores alostéricos negativos

mGluR5 y adicción

Los ratones con un mGluR5 desactivado muestran una falta de autoadministración de cocaína independientemente de la dosis. [37] Esto sugirió que el receptor puede estar íntimamente involucrado en la integración de las propiedades gratificantes de la cocaína. Sin embargo, un estudio posterior demostró que los ratones knockout para mGluR5 respondieron de la misma manera a la recompensa de la cocaína que los ratones de tipo salvaje, demostrado mediante un paradigma de preferencia de lugar de cocaína. [38] Esta evidencia tomada en conjunto muestra que mGluR5 puede ser crucial para el aprendizaje de autoadministración instrumental relacionado con drogas, pero no para las asociaciones condicionadas.

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .