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receptor opioide δ

El receptor opioide δ , también conocido como receptor opioide delta o simplemente receptor delta , abreviado DOR o DOP , es un receptor inhibidor acoplado a proteína G de 7 transmembrana acoplado a la proteína G G i /G 0 y tiene encefalinas como sus ligandos endógenos . [5] Las regiones del cerebro donde se expresa en gran medida el receptor opioide δ varían de un modelo de especie a otro. En los humanos, el receptor opioide δ se expresa con mayor intensidad en los ganglios basales y las regiones neocorticales del cerebro. [6]

Función

El sistema endógeno de receptores opioides es bien conocido por su potencial analgésico; sin embargo, el papel exacto de la activación del receptor opioide δ en la modulación del dolor es en gran medida objeto de debate. Esto también depende del modelo en cuestión, ya que se sabe que la actividad del receptor cambia de una especie a otra. La activación de los receptores delta produce analgesia , tal vez como potenciadores significativos de los agonistas del receptor opioide μ. Sin embargo, parece que el agonismo delta proporciona una fuerte potenciación a cualquier agonismo mu. Por lo tanto, incluso los agonistas mu selectivos pueden causar analgesia en las condiciones adecuadas, mientras que en otras pueden no causar ninguna en absoluto. [7] [8] Sin embargo, también se sugiere que el dolor modulado por el receptor opioide μ y el modulado por el receptor opioide δ son tipos distintos, con la afirmación de que DOR modula la nocicepción del dolor crónico, mientras que MOR modula el dolor agudo. [9]

La evidencia sobre si los agonistas delta producen depresión respiratoria es mixta; dosis altas del péptido agonista delta DPDPE produjeron depresión respiratoria en ovejas. [10] En contraste, tanto el agonista delta peptídico Deltorphin II como el agonista delta no peptídico (+)-BW373U86 en realidad estimularon la función respiratoria y bloquearon el efecto depresor respiratorio del potente agonista opioide μ alfentanilo , sin afectar el alivio del dolor. [11] Por lo tanto, parece probable que, si bien los agonistas opioides δ pueden producir depresión respiratoria en dosis muy altas, en dosis más bajas tienen el efecto opuesto, un hecho que puede hacer que los agonistas mu/delta mixtos como DPI-3290 sean medicamentos potencialmente muy útiles que podrían ser mucho más seguros que los agonistas μ que se usan actualmente para aliviar el dolor. Muchos agonistas delta también pueden causar convulsiones en dosis altas, aunque no todos los agonistas delta producen este efecto. [12]

De interés adicional es el potencial de desarrollar agonistas delta para su uso como una nueva clase de fármacos antidepresivos , tras la sólida evidencia tanto de los efectos antidepresivos [13] como también de la regulación positiva de la producción de BDNF en el cerebro en modelos animales de depresión . [14] Estos efectos antidepresivos se han relacionado con péptidos opioides endógenos que actúan en los receptores opioides δ y μ, [15] y, por lo tanto, también pueden ser producidos por inhibidores de la encefalinasa como RB-101. [16] Sin embargo, en modelos humanos, los datos sobre los efectos antidepresivos siguen sin ser concluyentes. En el ensayo clínico de fase 2 de 2008 de Astra Zeneca, NCT00759395, se trató a 15 pacientes con el agonista delta selectivo AZD 2327. Los resultados no mostraron ningún efecto significativo sobre el estado de ánimo, lo que sugiere que la modulación del receptor opioide δ podría no participar en la regulación del estado de ánimo en humanos. Sin embargo, las dosis administradas fueron bajas y los datos farmacológicos tampoco son concluyentes. [17] [18] Se requieren más ensayos.

Otro aspecto interesante de la función del receptor opioide δ es la sugerencia de interacciones entre los receptores opioides μ/δ. En los extremos de esta sugerencia se encuentra la posibilidad de un oligómero del receptor opioide μ/δ. La evidencia de esto se deriva de los diferentes perfiles de unión de los agonistas mu y delta típicos, como la morfina y DAMGO respectivamente, en células que coexpresan ambos receptores en comparación con los de las células que los expresan individualmente. Además, el trabajo de Fan y colaboradores muestra la restauración de los perfiles de unión cuando los extremos carboxilo distales se truncan en cualquiera de los receptores, lo que sugiere que los extremos desempeñan un papel en la oligomerización. [19] Si bien esto es emocionante, la refutación de Javitch y colaboradores sugiere que la idea de la oligomerización puede ser exagerada. Basándose en RET , Javitch y sus colaboradores demostraron que las señales de RET eran más características de la proximidad aleatoria entre receptores, en lugar de una formación de enlace real entre receptores, lo que sugiere que las discrepancias en los perfiles de enlace pueden ser el resultado de interacciones posteriores, en lugar de efectos novedosos debido a la oligomerización. [20] Sin embargo, la coexpresión de receptores sigue siendo única y potencialmente útil en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y el dolor.

Trabajos recientes indican que los ligandos exógenos que activan los receptores delta imitan el fenómeno conocido como preacondicionamiento isquémico . [21] Experimentalmente, si se inducen períodos cortos de isquemia transitoria , los tejidos que se encuentran aguas abajo están fuertemente protegidos si luego se produce una interrupción más prolongada del suministro de sangre. Los opiáceos y los opioides con actividad DOR imitan este efecto. En el modelo de rata, la introducción de ligandos DOR produce una cardioprotección significativa. [22]

Ligandos

Hasta hace relativamente poco tiempo, existían pocas herramientas farmacológicas para el estudio de los receptores δ. En consecuencia, nuestro conocimiento de su función es mucho más limitado que el de los demás receptores opioides para los que se dispone desde hace tiempo de ligandos selectivos.

Sin embargo, ahora hay varios agonistas selectivos del receptor opioide δ disponibles, incluyendo péptidos como DPDPE y deltorfina II, y fármacos no peptídicos como SNC-80 , [23] el más potente (+)- BW373U86 , [24] un fármaco más nuevo DPI-287 , que no produce los problemas de convulsiones observados con los agentes anteriores, [25] y el agonista mixto μ/δ DPI-3290 , que es un analgésico mucho más potente que los agonistas δ más selectivos. [26] También hay disponibles antagonistas selectivos para el receptor δ, siendo el más conocido el derivado opiáceo naltrindol . [27]

Agonistas

Una muestra de ligandos opioides delta selectivos. El azul representa una fracción fenólica común, el amarillo un nitrógeno básico y el rojo una fracción de dietilamida que no está escrita en piedra, sino que es una región voluminosa que encaja en un bolsillo hidrófobo.
Péptidos
No péptidos

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que los receptores opioides δ interactúan con los receptores adrenérgicos β 2 , [32] arrestina β 1 ​​[33] y GPRASP1 . [34]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000116329 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000050511 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Quock RM, Burkey TH, Varga E, Hosohata Y, Hosohata K, Cowell SM, et al. (septiembre de 1999). "El receptor delta-opioide: farmacología molecular, transducción de señales y determinación de la eficacia de los fármacos". Pharmacological Reviews . 51 (3): 503–532. PMID  10471416.
  6. ^ Peppin JF, Raffa RB (abril de 2015). "Agonistas opioides delta: una actualización concisa sobre posibles aplicaciones terapéuticas". Revista de farmacia clínica y terapéutica . 40 (2): 155–166. doi : 10.1111/jcpt.12244 . PMID:  25726896. S2CID  : 25483387.
  7. ^ Varga EV, Navratilova E, Stropova D, Jambrosic J, Roeske WR, Yamamura HI (diciembre de 2004). "Regulación específica de agonistas del receptor opioide delta". Ciencias de la vida . 76 (6): 599–612. doi :10.1016/j.lfs.2004.07.020. PMID  15567186.
  8. ^ Alvimopán
  9. ^ Berrocoso E, Sánchez-Blázquez P, Garzón J, Mico JA (2009). "Opiáceos como antidepresivos". Diseño farmacéutico actual . 15 (14): 1612-1622. doi :10.2174/138161209788168100. hdl :10261/62156. PMID  19442177.
  10. ^ Clapp JF, Kett A, Olariu N, Omoniyi AT, Wu D, Kim H, et al. (febrero de 1998). "Respuestas cardiovasculares y metabólicas a dos agonistas opioides selectivos de receptores en ovejas preñadas". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 178 (2): 397–401. doi :10.1016/S0002-9378(98)80032-X. PMID  9500506.
  11. ^ Su YF, McNutt RW, Chang KJ (diciembre de 1998). "Los ligandos delta-opioides revierten la depresión respiratoria inducida por alfentanilo pero no la antinocicepción". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 287 (3): 815–823. PMID  9864259.
  12. ^ Jutkiewicz EM, Baladi MG, Folk JE, Rice KC, Woods JH (junio de 2006). "Cambios convulsivos y electroencefalográficos producidos por agonistas delta-opioides no peptídicos en ratas: comparación con pentilentetrazol". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 317 (3): 1337–1348. doi :10.1124/jpet.105.095810. PMID  16537798. S2CID  21838231.
  13. ^ Broom DC, Jutkiewicz EM, Rice KC, Traynor JR, Woods JH (septiembre de 2002). "Efectos conductuales de los agonistas del receptor delta-opioide: ¿antidepresivos potenciales?". Revista Japonesa de Farmacología . 90 (1): 1–6. doi : 10.1254/jjp.90.1 . PMID  12396021.
  14. ^ Torregrossa MM, Jutkiewicz EM, Mosberg HI, Balboni G, Watson SJ, Woods JH (enero de 2006). "Los agonistas peptídicos del receptor opioide delta producen efectos similares a los antidepresivos en la prueba de natación forzada y regulan la expresión del ARNm del BDNF en ratas". Brain Research . 1069 (1): 172–181. doi :10.1016/j.brainres.2005.11.005. PMC 1780167 . PMID  16364263. 
  15. ^ Zhang H, Torregrossa MM, Jutkiewicz EM, Shi YG, Rice KC, Woods JH, et al. (febrero de 2006). "Los opioides endógenos regulan positivamente el ARNm del factor neurotrófico derivado del cerebro a través de receptores delta y microopioides independientemente de los efectos similares a los de los antidepresivos". The European Journal of Neuroscience . 23 (4): 984–994. doi :10.1111/j.1460-9568.2006.04621.x. PMC 1462954 . PMID  16519663. 
  16. ^ Jutkiewicz EM, Torregrossa MM, Sobczyk-Kojiro K, Mosberg HI, Folk JE, Rice KC, et al. (febrero de 2006). "Efectos conductuales y neurobiológicos del inhibidor de la encefalinasa RB101 en relación con sus efectos antidepresivos". Revista Europea de Farmacología . 531 (1–3): 151–159. doi :10.1016/j.ejphar.2005.12.002. PMC 1828120 . PMID  16442521. 
  17. ^ Hudzik TJ, Maciag C, Smith MA, Caccese R, Pietras MR, Bui KH, et al. (julio de 2011). "Farmacología preclínica de AZD2327: un agonista altamente selectivo del receptor opioide δ". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 338 (1): 195–204. doi :10.1124/jpet.111.179432. PMID  21444630. S2CID  10313748.
  18. ^ "Estudio de la eficacia antidepresiva de un agonista encefalinérgico selectivo de alta afinidad en el trastorno depresivo mayor ansioso (DMRE) - Ver texto completo - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . 10 de octubre de 2012 . Consultado el 11 de diciembre de 2015 .
  19. ^ Fan T, Varghese G, Nguyen T, Tse R, O'Dowd BF, George SR (noviembre de 2005). "Un papel para las colas carboxilo distales en la generación de la nueva farmacología y el perfil de activación de la proteína G de los heterooligómeros de los receptores opioides mu y delta". The Journal of Biological Chemistry . 280 (46): 38478–38488. doi : 10.1074/jbc.M505644200 . PMID  16159882. S2CID  32785318.
  20. ^ Lambert NA, Javitch JA (junio de 2014). "Refutación de Nevin A. Lambert y Jonathan A. Javitch". The Journal of Physiology . 592 (12): 2449. doi :10.1113/jphysiol.2014.274241. PMC 4080929 . PMID  24931947. 
  21. ^ Zhang J, Qian H, Zhao P, Hong SS, Xia Y (abril de 2006). "El preacondicionamiento rápido por hipoxia protege a las neuronas corticales de la toxicidad del glutamato a través del receptor delta-opioide". Stroke . 37 (4): 1094–1099. doi : 10.1161/01.STR.0000206444.29930.18 . PMID  16514101. S2CID  21120257.
  22. ^ Guo L, Zhang L, Zhang DC (octubre de 2005). "[Mecanismos de los efectos cardioprotectores de los opioides delta en la isquemia y sus posibles aplicaciones clínicas]". Sheng Li Ke Xue Jin Zhan [Progreso en fisiología] (en chino). 36 (4): 333–336. PMID  16408774.
  23. ^ Calderon SN, Rothman RB, Porreca F, Flippen-Anderson JL, McNutt RW, Xu H, et al. (julio de 1994). "Sondas para fenómenos mediados por receptores de narcóticos. 19. Síntesis de (+)-4-[(alfa R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida (SNC 80): un agonista no peptídico altamente selectivo del receptor opioide delta". Journal of Medicinal Chemistry . 37 (14): 2125–2128. doi :10.1021/jm00040a002. PMID  8035418.
  24. ^ Calderon SN, Rice KC, Rothman RB, Porreca F, Flippen-Anderson JL, Kayakiri H, et al. (febrero de 1997). "Sondas para fenómenos mediados por receptores de narcóticos. 23. Síntesis, unión al receptor opioide y bioensayo del agonista delta altamente selectivo (+)-4-[(alfa R)-alfa-((2S,5R)-4-alil-2,5-dimetil-1-piperazinil)-3-metoxibencil]-N,N-dietilbenzamida (SNC 80) y ligandos novedosos no peptídicos relacionados del receptor opioide delta". Journal of Medicinal Chemistry . 40 (5): 695–704. doi :10.1021/jm960319n. PMID  9057856.
  25. ^ Jutkiewicz EM (junio de 2006). "Los efectos similares a los antidepresivos de los agonistas del receptor delta-opioide". Intervenciones moleculares . 6 (3): 162–169. doi :10.1124/mi.6.3.7. PMID  16809477.
  26. ^ Ananthan S (marzo de 2006). "Ligandos opioides con interacciones mixtas entre receptores opioides mu/delta: un enfoque emergente para analgésicos novedosos". The AAPS Journal . 8 (1): E118–E125. doi :10.1208/aapsj080114. PMC 2751430 . PMID  16584118. 
  27. ^ Portoghese PS, Sultana M, Takemori AE (enero de 1988). "Naltrindol, un antagonista no peptídico del receptor opioide delta altamente selectivo y potente". Revista Europea de Farmacología . 146 (1): 185–186. doi :10.1016/0014-2999(88)90502-X. PMID  2832195.
  28. ^ Le Bourdonnec B, Windh RT, Ajello CW, Leister LK, Gu M, Chu GH, et al. (octubre de 2008). "Agonistas del receptor opioide delta potentes y biodisponibles por vía oral para el tratamiento del dolor: descubrimiento de la N,N-dietil-4-(5-hidroxiespiro[cromeno-2,4'-piperidina]-4-il)benzamida (ADL5859)". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (19): 5893–5896. doi :10.1021/jm8008986. PMID  18788723.
  29. ^ Onali P, Dedoni S, Olianas MC (enero de 2010). "Actividad agonista directa de los antidepresivos tricíclicos en distintos subtipos de receptores opioides". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 332 (1): 255–265. doi :10.1124/jpet.109.159939. PMID  19828880. S2CID  18893305.
  30. ^ ab Kathmann M, Flau K, Redmer A, Tränkle C, Schlicker E (febrero de 2006). "El cannabidiol es un modulador alostérico en los receptores opioides mu y delta". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 372 (5): 354–361. doi :10.1007/s00210-006-0033-x. PMID  16489449. S2CID  4877869.
  31. ^ abc Takayama H, Ishikawa H, Kurihara M, Kitajima M, Aimi N, Ponglux D, et al. (abril de 2002). "Estudios sobre la síntesis y las actividades agonistas opioides de los alcaloides indólicos relacionados con la mitragynina: descubrimiento de agonistas opioides estructuralmente diferentes de otros ligandos opioides". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (9): 1949–1956. doi :10.1021/jm010576e. PMID  11960505.
  32. ^ McVey M, Ramsay D, Kellett E, Rees S, Wilson S, Pope AJ, et al. (abril de 2001). "Monitoreo de la oligomerización del receptor mediante transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo y transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia. El receptor delta-opioide humano muestra oligomerización constitutiva en la superficie celular, que no está regulada por la ocupación del receptor". The Journal of Biological Chemistry . 276 (17): 14092–14099. doi : 10.1074/jbc.M008902200 . PMID  11278447. S2CID  25191463.
  33. ^ Cen B, Yu Q, Guo J, Wu Y, Ling K, Cheng Z, et al. (marzo de 2001). "Enlace directo de beta-arrestinas a dos dominios intracelulares distintos del receptor opioide delta". Journal of Neurochemistry . 76 (6): 1887–1894. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00204.x . PMID  11259507. S2CID  83485138.
  34. ^ Whistler JL, Enquist J, Marley A, Fong J, Gladher F, Tsuruda P, et al. (julio de 2002). "Modulación de la clasificación postendocítica de receptores acoplados a proteína G". Science . 297 (5581): 615–620. doi :10.1126/science.1073308. PMID  12142540. S2CID  1219372.

Lectura adicional

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