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Proteínas Notch

Las proteínas Notch son una familia de proteínas transmembrana de tipo 1 que forman un componente central de la vía de señalización Notch , que está altamente conservada en animales . El dominio extracelular Notch media las interacciones con los ligandos de la familia DSL , lo que le permite participar en la señalización yuxtacrina . El dominio intracelular Notch actúa como un activador transcripcional cuando está en complejo con los factores de transcripción de la familia CSL . Los miembros de esta familia de proteínas transmembrana de tipo 1 comparten varias estructuras centrales, incluido un dominio extracelular que consiste en múltiples repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un dominio de activación transcripcional del dominio intracelular (TAD). Los miembros de la familia Notch operan en una variedad de tejidos diferentes y desempeñan un papel en una variedad de procesos de desarrollo al controlar las decisiones del destino celular . Gran parte de lo que se sabe sobre la función de Notch proviene de estudios realizados en Caenorhabditis elegans ( C.elegans ) y Drosophila melanogaster . También se han identificado homólogos humanos, pero los detalles de la función de Notch y las interacciones con sus ligandos no se conocen bien en este contexto.

Descubrimiento

Notch fue descubierto en una Drosophila mutante en marzo de 1913 en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan . [2] Este mutante surgió después de varias generaciones de cruces y retrocruzamientos de moscas de alas con cuentas con moscas de tipo salvaje y fue caracterizado por primera vez por John S. Dexter. [3] El fenotipo observado con mayor frecuencia en las moscas mutantes Notch es la aparición de una dentación cóncava en el extremo más distal de las alas, por la que se nombra el gen , acompañada de la ausencia de cerdas marginales. [4] [5] Se descubrió que este mutante era un dominante ligado al sexo en el cromosoma X que solo podía observarse en hembras heterocigotas, ya que era letal en machos y hembras homocigotas. [2] El primer alelo Notch fue establecido en 1917 por CW Metz y CB Bridges. [6] A fines de la década de 1930, los estudios de embriogénesis de moscas realizados por Donald F. Poulson proporcionaron la primera indicación del papel de Notch en el desarrollo. [7] Los machos mutantes Notch-8 exhibieron una falta de las capas germinales internas , el endodermo y el mesodermo , lo que resultó en la incapacidad de experimentar la morfogénesis posterior y la letalidad embrionaria. Estudios posteriores sobre la neurogénesis temprana de Drosophila proporcionaron algunas de las primeras indicaciones del papel de Notch en la señalización entre células, ya que el sistema nervioso en los mutantes Notch se desarrolló sacrificando células hipodérmicas. [8]

A partir de la década de 1980, los investigadores comenzaron a obtener más conocimientos sobre la función de Notch a través de experimentos genéticos y moleculares. Las pruebas genéticas realizadas en Drosophila condujeron a la identificación de varias proteínas que desempeñan un papel central en la señalización de Notch, incluidas Enhancer of split, [8] Master mind, Delta, [9] Suppressor of Hairless (CSL), [10] y Serrate. [11] Al mismo tiempo, el gen Notch se secuenció con éxito [12] [13] y se clonó, [14] [15] proporcionando información sobre la arquitectura molecular de las proteínas Notch y condujo a la identificación de homólogos de Notch en Caenorhabditis elegans ( C. elegans ) [16] [17] [18] y eventualmente en mamíferos .

A principios de la década de 1990, Notch se implicó cada vez más como receptor de una vía de señalización intercelular previamente desconocida [19] [20] en la que el dominio intercelular de Notch (NICD) se transporta al núcleo donde actúa como un factor de transcripción para regular directamente los genes diana. [21] [22] [23] Se descubrió que la liberación del NICD era el resultado de la escisión proteolítica de la proteína transmembrana a través de las acciones de la subunidad catalítica del complejo γ-secretasa Presenilina . Esta fue una interacción significativa ya que Presenilina está implicada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [24] Esta y otras investigaciones sobre el mecanismo de señalización de Notch condujeron a una investigación que conectaría aún más a Notch con una amplia gama de enfermedades humanas.

Estructura

La Drosophila contiene una única proteína Notch, C. elegans contiene dos parálogos Notch redundantes, Lin-12 [25] y GLP-1, [18] [26] y los humanos tienen cuatro variantes de Notch, Notch 1-4. Aunque existen variaciones entre homólogos, hay un conjunto de estructuras altamente conservadas que se encuentran en todas las proteínas de la familia Notch. La proteína se puede dividir ampliamente en el dominio extracelular Notch (NECD) y el dominio intracelular Notch (NICD) unidos por un dominio transmembrana de un solo paso (TM).

El NECD contiene 36 repeticiones de EGF en Drosophila , [13] 28-36 en humanos, y 13 y 10 en C. elegans Lin-12 y GLP-1 respectivamente. [27] Estas repeticiones están fuertemente modificadas a través de O-glicosilación [28] y se ha demostrado que la adición de glicanos O-ligados específicos es necesaria para una función adecuada. Las repeticiones de EGF son seguidas por tres repeticiones Lin-12/Notch (LNR) ricas en cisteína y un dominio de heterodimerización (HD). Juntos, el LNR y el HD componen la región reguladora negativa adyacente a la membrana celular y ayudan a prevenir la señalización en ausencia de unión del ligando.

El NICD actúa como un factor de transcripción que se libera después de que la unión del ligando desencadena su escisión. Contiene una secuencia de localización nuclear (NLS) que media su translocación al núcleo , donde forma un complejo transcripcional junto con varios otros factores de transcripción. Una vez en el núcleo, varias repeticiones de anquirina y el dominio RAM interactúan entre las proteínas NICD y CSL para formar un complejo de activación transcripcional. [29] En los seres humanos, un dominio PEST adicional desempeña un papel en la degradación del NICD. [30]

Función

La vía de señalización de Notch. Notch interactúa con sus ligandos Delta o Serrate, lo que lleva a la escisión del NICD, que luego puede interactuar con Su(H) para formar un complejo transcripcional.
La vía de señalización de Notch. Notch interactúa con sus ligandos Delta o Serrate, lo que lleva a la escisión del NICD, que luego puede interactuar con Su(H) para formar un complejo transcripcional.

Los miembros de la familia Notch desempeñan un papel en una variedad de procesos de desarrollo al controlar las decisiones sobre el destino celular. La red de señalización Notch es una vía de señalización intercelular conservada evolutivamente que regula las interacciones entre células físicamente adyacentes. En Drosophila , la interacción de Notch con sus ligandos unidos a las células (delta, serrate) establece una vía de señalización intercelular que desempeña un papel clave en el desarrollo. Esta proteína funciona como un receptor para ligandos unidos a la membrana y puede desempeñar múltiples funciones durante el desarrollo. [31] Una deficiencia puede estar asociada con la válvula aórtica bicúspide . [32]

Hay evidencia de que Notch 1 y Notch 3 activados promueven la diferenciación de células progenitoras en astroglia . [33] Notch 1, activado antes del nacimiento, induce la diferenciación de la glía radial , [34] pero postnatalmente induce la diferenciación en astrocitos . [35] Un estudio muestra que la cascada Notch-1 es activada por Reelin de una manera no identificada. [36] Reelin y Notch1 cooperan en el desarrollo del giro dentado , según otro. [37]

Interacciones de ligandos

La señalización de Notch se desencadena a través del contacto directo de célula a célula, mediado por interacciones entre la proteína receptora Notch en la célula receptora de la señal y un ligando en una célula transmisora ​​de la señal adyacente. Estas proteínas transmembrana de un solo paso de tipo 1 pertenecen a la familia de proteínas Delta/Serrate/Lag-2 (DSL), que recibe su nombre de los tres ligandos Notch canónicos. [19] Delta y Serrate se encuentran en Drosophila, mientras que Lag-2 se encuentra en C. elegans . Los humanos contienen 3 homólogos de Delta, Delta-like 1 , 3 y 4 , así como dos homólogos de Serrate, Jagged 1 y 2. Las proteínas Notch constan de un dominio intracelular relativamente corto y un dominio extracelular grande con uno o más motivos EGF y un motivo de unión a DSL N-terminal. Se ha demostrado que las repeticiones de EGF 11-12 en el dominio extracelular de Notch son necesarias y suficientes para las interacciones de señalización trans entre Notch y sus ligandos. [38] Además, las repeticiones de EGF 24-29 se han implicado en la inhibición de las interacciones cis entre Notch y los ligandos coexpresados ​​en la misma célula. [39]

Proteólisis

Para que se produzca un evento de señalización, la proteína Notch debe escindirse en varios sitios. En los seres humanos, Notch se escinde primero en el dominio NRR por la furina mientras se procesa en la red trans-Golgi antes de presentarse en la superficie celular como un heterodímero. [40] [41] Notch de Drosophila no requiere esta escisión para que se produzca la señalización, [42] y hay alguna evidencia que sugiere que LIN-12 y GLP-1 se escinden en este sitio en C. elegans .

La liberación del NICD se logra después de dos eventos de escisión adicionales a Notch. La unión de Notch a un ligando DSL da como resultado un cambio conformacional que expone un sitio de escisión en el NECD. La proteólisis enzimática en este sitio es realizada por una proteasa de la familia del dominio A de desintegrina y metaloproteasa (ADAM). Esta proteína se llama Kuzbanian en Drosophila , [43] [44] sup-17 en C. elegans , [45] y ADAM10 en humanos. [46] [47] Después de la escisión proteolítica, el NECD liberado es endocitado en la célula transmisora ​​de señales, dejando atrás solo una pequeña porción extracelular de Notch. Esta proteína Notch truncada puede luego ser reconocida por una γ-secretasa que escinde el tercer sitio encontrado en el dominio TM. [48]

Homólogos humanos

Muesca-1

Muesca-2

Notch-2 ( proteína homóloga del locus neurogénico notch 2 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NOTCH2 . [49]

NOTCH2 está asociado con el síndrome de Alagille [50] y el síndrome de Hajdu-Cheney [51] .

Muesca-3

Muesca-4

Véase también

Notas

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Referencias

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