stringtranslate.com

Gamma secretasa

La gamma secretasa es un complejo de proteasas de múltiples subunidades , una proteína integral de membrana , que escinde proteínas transmembrana de un solo paso en residuos dentro del dominio transmembrana. Las proteasas de este tipo se conocen como proteasas intramembrana . El sustrato más conocido de la gamma secretasa es la proteína precursora amiloide , una gran proteína integral de membrana que, cuando es escindida tanto por la gamma como por la beta secretasa , produce un péptido corto de 37-43 [ verificación requerida ] aminoácidos llamado beta amiloide cuya forma fibrilar anormalmente plegada es el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer . La gamma secretasa también es fundamental en el procesamiento relacionado de varias otras proteínas integrales de membrana de tipo I, como Notch , [2] ErbB4 , [3] E-cadherina , [4] N-cadherina , [5] efrina-B2 , [6] o CD44 . [7]

Subunidades y ensamblaje

El complejo gamma secretasa consta de cuatro proteínas individuales: PSEN1 (presenilina-1), [8] nicastrina , APH-1 (faringe anterior defectuosa 1) y PEN-2 (potenciador de presenilina 2). [9] Evidencias recientes sugieren que una quinta proteína, conocida como CD147 , es un regulador no esencial del complejo cuya ausencia aumenta la actividad. [10] [11] La presenilina , una aspartil proteasa , es la subunidad catalítica ; las mutaciones en el gen de la presenilina son un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Alzheimer [12] y modulan la actividad de las células inmunes. [13] En humanos, se han identificado dos formas de presenilina y dos formas de APH-1 en el genoma ; uno de los homólogos de APH también se puede expresar en dos isoformas a través de empalme alternativo , lo que lleva a al menos seis posibles complejos gamma secretasa diferentes que pueden tener especificidad de tipo de tejido o célula. [14]

Las proteínas del complejo gamma secretasa se modifican en gran medida por proteólisis durante el ensamblaje y la maduración del complejo; un paso de activación necesario es la escisión autocatalítica de la presenilina en fragmentos N- y C-terminales. La función principal de la nicastrina es mantener la estabilidad del complejo ensamblado y regular el tráfico de proteínas intracelulares. [15] PEN-2 se asocia con el complejo a través de la unión de un dominio transmembrana de presenilina [16] y, entre otras posibles funciones, ayuda a estabilizar el complejo después de que la proteólisis de presenilina haya generado los fragmentos N-terminales y C-terminales activados . [17] APH-1, que es necesaria para la actividad proteolítica, se une al complejo a través de un motivo de interacción de hélice alfa conservado y ayuda a iniciar el ensamblaje de componentes prematuros. [18]

Investigaciones recientes han demostrado que la interacción del complejo gamma secretasa con la proteína activadora de la γ-secretasa facilita la escisión gamma de la proteína precursora amiloide en β-amiloide . [19]

Tráfico celular

Se cree que el complejo gamma secretasa se ensambla y madura a través de proteólisis en el retículo endoplasmático temprano . [20] Luego, los complejos se transportan al RE tardío donde interactúan con sus proteínas de sustrato y las escinden. [21] También se han observado complejos gamma secretasa localizados en las mitocondrias , donde pueden desempeñar un papel en la promoción de la apoptosis . [22]

Función

La gamma secretasa es una proteasa interna que escinde dentro del dominio que atraviesa la membrana de sus proteínas sustrato , incluyendo la proteína precursora amiloide (APP) y Notch . El reconocimiento del sustrato ocurre a través de la unión del ectodominio de nicastrina al extremo N del objetivo, que luego pasa a través de un proceso poco comprendido entre los dos fragmentos de presenilina a un sitio activo que contiene agua donde se encuentra el residuo de aspartato catalítico . El sitio activo debe contener agua para llevar a cabo la hidrólisis dentro de un entorno hidrófobo en el interior de la membrana celular , aunque no se entiende bien cómo se efectúa el intercambio de agua y protones , y hasta ahora no se dispone de una estructura de cristalografía de rayos X de la gamma secretasa. [23] Las reconstrucciones de microscopía electrónica de baja resolución han permitido la visualización de los poros internos hipotéticos de aproximadamente 2 nanómetros. [24] En 2014, se determinó una estructura tridimensional de un complejo gamma-secretasa humano intacto mediante análisis de partículas individuales mediante criomicroscopía electrónica con una resolución de 4,5 angstroms [25] y en 2015 se informó una estructura crio-EM con resolución atómica (3,4 angstroms). [1]

El complejo gamma secretasa es inusual entre las proteasas por tener un sitio de escisión "descuidado" en el sitio C-terminal en la generación de beta amiloide ; la gamma secretasa puede escindir APP en cualquiera de múltiples sitios para generar un péptido de longitud variable, más típicamente de 39 a 42 aminoácidos de longitud, con Aβ40 como la isoforma más común y Aβ42 como la más susceptible a cambios conformacionales que conducen a la fibrilogénesis amiloide . Ciertas mutaciones tanto en APP como en ambos tipos de presenilina humana están asociadas con una mayor producción de Aβ42 y la forma genética de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer familiar . [26] Aunque datos más antiguos sugirieron que diferentes formas del complejo gamma secretasa podrían ser diferencialmente responsables de generar diferentes isoformas de beta amiloide, [27] la evidencia actual indica que el extremo C-terminal de beta amiloide se produce por una serie de escisiones de un solo residuo por el mismo complejo gamma secretasa. [28] [29] [30] Los sitios de escisión anteriores producen péptidos de longitud 46 (escisión zeta) y 49 (escisión épsilon). [29]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Bai, Xiao-chen; Yan, Chuangye; Yang, Guanghui; Lu, Peilong; Mamá, Dan; Sol, Linfeng; Zhou, Rui; Scheres, Sjors HW ; Shi, Yigong (17 de agosto de 2015). "Una estructura atómica de la γ-secretasa humana". Naturaleza . 525 (7568): 212–217. doi : 10.1038/naturaleza14892. PMC  4568306 . PMID  26280335.
  2. ^ De Strooper B, Annaert W, Cupers P, Saftig P, Craessaerts K, Mumm JS, Schroeter EH, Schrijvers V, Wolfe MS, Ray WJ, Goate A, Kopan R (1999). "Una proteasa similar a la gamma-secretasa dependiente de presenilina-1 media la liberación del dominio intracelular Notch". Naturaleza . 398 (6727): 518–22. doi :10.1038/19083. PMID  10206645. S2CID  4346474.
  3. ^ Ni CY, Murphy MP, Golde TE, Carpenter G (2001). "Escisión por gamma-secretasa y localización nuclear de la tirosina quinasa del receptor ErbB-4". Science . 294 (5549): 2179–81. doi :10.1126/science.1065412. PMID  11679632. S2CID  23227013.
  4. ^ Marambaud P, Shioi J, Serban G, Georgakopoulos A, Sarner S, Nagy V, Baki L, Wen P, Efthimiopoulos S, Shao Z, Wisniewski T, Robakis NK (2002). "Una escisión de presenilina-1 / gamma-secretasa libera el dominio intracelular de E-cadherina y regula el desmontaje de las uniones adherentes". EMBO J. 21 (8): 1948–56. doi :10.1093/emboj/21.8.1948. PMC 125968 . PMID  11953314. 
  5. ^ Marambaud P, Wen PH, Dutt A, Shioi J, Takashima A, Siman R, Robakis NK (2003). "Un represor transcripcional de unión a CBP producido por la escisión PS1/épsilon de N-cadherina es inhibido por mutaciones FAD de PS1". Celúla . 114 (5): 635–45. doi : 10.1016/j.cell.2003.08.008 . PMID  13678586. S2CID  7265454.
  6. ^ Georgakopoulos A, Litterst C, Ghersi E, Baki L, Xu C, Serban G, Robakis NK (2006). "El procesamiento de metaloproteinasa / presenilina1 de ephrinB regula la fosforilación y señalización de Src inducida por EphB". EMBO J. 25 (6): 1242–52. doi :10.1038/sj.emboj.7601031. PMC 1422162 . PMID  16511561. 
  7. ^ Lammich S, Okochi M, Takeda M, Kaether C, Capell A, Zimmer AK, Edbauer D, Walter J, Steiner H, Haass C (2002). "La proteólisis intramembrana dependiente de presenilina de CD44 conduce a la liberación de su dominio intracelular y a la secreción de un péptido similar a Abeta". J Biol Chem . 277 (47): 44754–9. doi : 10.1074/jbc.M206872200 . PMID  12223485.
  8. ^ Sobhanifar, S; Schneider, B; Löhr, F; Gottstein, D; Ikeya, T; Mlynarczyk, K; Pulawski, W; Ghoshdastider, U; Kolinski, M; Filipek, S; Güntert, P; Bernhard, F; Dötsch, V (25 de mayo de 2010). "Investigación estructural del fragmento catalítico C-terminal de presenilina 1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (21): 9644–9. doi : 10.1073/pnas.1000778107 . PMC 2906861 . PMID  20445084. 
  9. ^ Kaether C, Haass C, Steiner H (2006). "Ensamblaje, tráfico y función de la gamma-secretasa" (PDF) . Neurodegener Dis . 3 (4–5): 275–83. doi :10.1159/000095267. PMID  17047368. S2CID  17324271.
  10. ^ Zhou S, Zhou H, Walian PJ, Jap BK (abril de 2006). "El descubrimiento y el papel de CD147 como subunidad del complejo gamma-secretasa". Drug News Perspect . 19 (3): 133–8. doi :10.1358/dnp.2006.19.3.985932. PMID  16804564.
  11. ^ Zhou S, Zhou H, Walian PJ, Jap BK (mayo de 2005). "CD147 es una subunidad reguladora del complejo γ-secretasa en la producción de péptido β amiloide en la enfermedad de Alzheimer". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 102 (21): 7499–504. doi : 10.1073/pnas.0502768102 . PMC 1103709 . PMID  15890777. 
  12. ^ Chen F, Hasegawa H, Schmitt-Ulms G, Kawarai T, Bohm C, Katayama T, Gu Y, Sanjo N, Glista M, Rogaeva E, Wakutani Y, Pardossi-Piquard R, Ruan X, Tandon A, Checler F, Marambaud P, Hansen K, Westaway D, St George-Hyslop P, Fraser P (abril de 2006). "TMP21 es un componente del complejo de presenilina que modula la actividad gamma-secretasa pero no la actividad épsilon-secretasa". Naturaleza . 440 (7088): 1208–12. doi : 10.1038/naturaleza04667. PMID  16641999. S2CID  4349251.
  13. ^ Farfara D, Trudler D, Segev-Amzaled N, Galron R, Stein R, Frenkel D (noviembre de 2010). "El componente de la g secretasa presenilina es importante para la eliminación de b-amiloide de la microglía". Anales de neurología . 69 (1): 170–80. doi :10.1002/ana.22191. PMID  21280087. S2CID  20603724.
  14. ^ Shirotani K, Edbauer D, Prokop S, Haass C, Steiner H (2004). "Identificación de complejos gamma-secretasa distintos con diferentes variantes de APH-1". J Biol Chem . 279 (40): 41340–5. doi : 10.1074/jbc.M405768200 . PMID  15286082.
  15. ^ Zhang YW, Luo WJ, Wang H, Lin P, Vetrivel KS, Liao F, Li F, Wong PC, Farquhar MG, Thinakaran G, Xu H (abril de 2005). "La nicastrina es fundamental para la estabilidad y el tráfico, pero no para la asociación de otros componentes de la presenilina/γ-secretasa". J. Biol. Chem . 280 (17): 17020–6. doi : 10.1074/jbc.M409467200 . PMC 1201533. PMID  15711015 . 
  16. ^ Watanabe N, Tomita T, Sato C, Kitamura T, Morohashi Y, Iwatsubo T (diciembre de 2005). "Pen-2 se incorpora al complejo gamma-secretasa mediante la unión al dominio transmembrana 4 de la presenilina 1". J. Biol. Chem . 280 (51): 41967–75. doi : 10.1074/jbc.M509066200 . PMID  16234244.
  17. ^ Prokop S, Shirotani K, Edbauer D, Haass C, Steiner H (mayo de 2004). "Requerimiento de PEN-2 para la estabilización del fragmento heterodímero N-/C-terminal de presenilina dentro del complejo gamma-secretasa". J. Biol. Chem . 279 (22): 23255–61. doi : 10.1074/jbc.M401789200 . PMID  15039426.
  18. ^ Lee SF, Shah S, Yu C, Wigley WC, Li H, Lim M, Pedersen K, Han W, Thomas P, Lundkvist J, Hao YH, Yu G (febrero de 2004). "Un motivo GXXXG conservado en APH-1 es fundamental para el ensamblaje y la actividad del complejo gamma-secretasa". J. Biol. Chem . 279 (6): 4144–52. doi : 10.1074/jbc.M309745200 . PMID:  14627705.
  19. ^ He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (septiembre de 2010). "Proteína activadora de la gamma-secretasa, un objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer". Nature . 467 (2): 95–98. doi :10.1038/nature09325. PMC 2936959 . PMID  20811458. 
    • Gina Kolata (1 de septiembre de 2010). "El hallazgo sugiere un nuevo objetivo para los fármacos contra el Alzheimer" . The New York Times .
  20. ^ Capell A, Beher D, Prokop S, Steiner H, Kaether C, Shearman MS, Haass C (febrero de 2005). "Ensamblaje del complejo gamma-secretasa dentro de la vía secretora temprana". J. Biol. Chem . 280 (8): 6471–8. doi : 10.1074/jbc.M409106200 . PMID  15591316.
  21. ^ Kim SH, Yin YI, Li YM, Sisodia SS (noviembre de 2004). "Evidencia de que el ensamblaje de un complejo gamma-secretasa activo ocurre en los compartimentos tempranos de la vía secretora". J. Biol. Chem . 279 (47): 48615–9. doi : 10.1074/jbc.C400396200 . PMID:  15456788.
  22. ^ Hansson CA, Frykman S, Farmery MR, Tjernberg LO, Nilsberth C, Pursglove SE, Ito A, Winblad B, Cowburn RF, Thyberg J, Ankarcrona M (diciembre de 2004). "Nicastrina, presenilina, APH-1 y PEN-2 forman complejos activos de gamma-secretasa en las mitocondrias". J. Biol. química . 279 (49): 51654–60. doi : 10.1074/jbc.M404500200 . PMID  15456764.
  23. ^ Wolfe MS (julio de 2006). "El complejo gamma-secretasa: conjunto proteolítico embebido en membrana". Bioquímica . 45 (26): 7931–9. doi :10.1021/bi060799c. PMID  16800619.
  24. ^ Lazarov VK, Fraering PC, Ye W, Wolfe MS, Selkoe DJ, Li H (mayo de 2006). "La estructura microscópica electrónica de la γ-secretasa activa y purificada revela una cámara intramembrana acuosa y dos poros". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 103 (18): 6889–94. doi : 10.1073/pnas.0602321103 . PMC 1458989 . PMID  16636269. 
  25. ^ Lu P, Bai XC, Ma D, Xie T, Yan C, Sun L, Yang G, Zhao Y, Zhou R, Scheres SH, Shi Y (agosto de 2014). "Estructura tridimensional de la γ-secretasa humana". Nature . 512 (7513): 166–170. doi :10.1038/nature13567. PMC 4134323 . PMID  25043039. 
  26. ^ Wiley JC, Hudson M, Kanning KC, Schecterson LC, Bothwell M (septiembre de 2005). "Las mutaciones familiares de la enfermedad de Alzheimer inhiben la liberación mediada por gamma-secretasa del fragmento carboxiterminal de la proteína precursora beta-amiloide". J. Neurochem . 94 (5): 1189–201. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03266.x . PMID  15992373.
  27. ^ Jankowsky JL, Fadale DJ, Anderson J, Xu GM, Gonzales V, Jenkins NA, Copeland NG, Lee MK, Younkin LH, Wagner SL, Younkin SG, Borchelt DR (enero de 2004). "Las presenilinas mutantes elevan específicamente los niveles del péptido beta-amiloide de 42 residuos in vivo: evidencia de aumento de una gamma secretasa específica de 42 residuos". Hum. Mol. Genet . 13 (2): 159–70. doi : 10.1093/hmg/ddh019 . PMID  14645205.
  28. ^ Zhao G, Tan J, Mao G, Cui MZ, Xu X (marzo de 2007). "La misma gamma-secretasa explica las múltiples escisiones intramembrana de la APP". J. Neurochem . 100 (5): 1234–46. doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.04302.x . PMID  17241131.
  29. ^ ab Zhang, H; Ma, Q; Zhang, YW; Xu, H (enero de 2012). "Procesamiento proteolítico de la proteína precursora de β-amiloide de Alzheimer". Journal of Neurochemistry . 120 Suppl 1: 9–21. doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07519.x. PMC 3254787 . PMID  22122372. 
  30. ^ Haass, C; Kaether, C; Thinakaran, G; Sisodia, S (mayo de 2012). "Tráfico y procesamiento proteolítico de APP". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (5): a006270. doi :10.1101/cshperspect.a006270. PMC 3331683 . PMID  22553493.