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proteasa intramembrana

Las proteasas intramembrana ( IMP ), también conocidas como proteasas de escisión intramembrana ( I-CLiP ), son enzimas que tienen la propiedad de escindir dominios transmembrana de proteínas integrales de membrana . [1] [2] [3] Todas las proteasas intramembrana conocidas son en sí mismas proteínas integrales de membrana con múltiples dominios transmembrana y tienen sus sitios activos enterrados dentro de la bicapa lipídica de las membranas celulares . [4] Las proteasas intramembrana son responsables de la escisión proteolítica en el proceso de señalización celular conocido como proteólisis intramembrana regulada (RIP). [ 15]

Las proteasas intramembrana no están relacionadas evolutivamente con las proteasas solubles clásicas , ya que han evolucionado sus sitios catalíticos mediante evolución convergente . [6] [7] [8]

Aunque se descubrieron recientemente, las proteasas intramembranas son de gran interés para la investigación debido a sus principales funciones biológicas y su relevancia para las enfermedades humanas. [5]

Clasificación

Hay cuatro grupos de proteasas intramembrana, que se distinguen por su mecanismo catalítico : [5]

Estructura

Las proteasas intramembrana son proteínas integrales de membrana que son proteínas transmembrana politópicas con múltiples hélices transmembrana . [5] [17] Sus sitios activos están ubicados dentro de las hélices transmembrana y forman un ambiente acuoso dentro de la bicapa lipídica hidrofóbica . Se cree que la mayoría de las proteasas intramembrana funcionan como monómeros, con la notable excepción de la presenilina , que es activa sólo en el complejo proteico gamma-secretasa . [17]

Se han caracterizado estructuralmente ejemplos de los cuatro grupos de proteasas intramembrana mediante cristalografía de rayos X o microscopía crioelectrónica . [17]

Actividad enzimatica

Tres de los cuatro grupos de proteasas intramembrana escinden sus sustratos dentro de dominios transmembrana y el enlace escindible se localiza dentro de la membrana. El grupo restante, las glutamil proteasas Rce1, escinde el extremo C de las proteínas CAAX. [17] La ​​cinética de las proteasas intramembrana es generalmente más lenta que la de las proteasas solubles. [18] [19] La especificidad del sustrato no se comprende bien y varía significativamente entre enzimas, siendo el complejo gamma-secretasa en particular conocido por su promiscuidad de sustrato. [18] [20] Se ha informado que tanto la proteasa romboide como la gamma-secretasa tienen un mecanismo inusual de reconocimiento de sustrato al distinguir los sustratos de los que no son sustratos solo después de formar un complejo proteico , lo que da lugar a su lenta cinética enzimática. [19]

Distribución

Las proteasas intramembrana se encuentran en todos los ámbitos de la vida y los cuatro grupos están ampliamente distribuidos. [5] En los eucariotas , todos los orgánulos unidos a membranas, excepto los peroxisomas, tienen al menos una proteasa intramembrana. [5]

Descubrimiento

Aunque las proteasas solubles se encuentran entre las enzimas más antiguas y mejor caracterizadas, las proteasas intramembrana se descubrieron hace relativamente poco tiempo. [21] [18] La proteólisis intramembrana fue propuesta en la década de 1990 por investigadores que estudiaban la enfermedad de Alzheimer , como Dennis Selkoe , como un posible mecanismo para el procesamiento de la proteína precursora de amiloide . [22] La posibilidad de que ocurriera hidrólisis dentro de la membrana hidrofóbica fue inicialmente controvertida. [21] [18] La primera proteasa intramembrana identificada experimentalmente fue la proteasa del sitio 2 en 1997. [9]

Referencias

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  2. ^ Urbano, S; Freeman, M (octubre de 2002). "La proteólisis intramembrana controla diversas vías de señalización a lo largo de la evolución". Opinión actual en genética y desarrollo . 12 (5): 512–8. doi :10.1016/s0959-437x(02)00334-9. PMID  12200155.
  3. ^ Wolfe, MS; Kopan, R (20 de agosto de 2004). "Proteolisis intramembrana: tema y variaciones". Ciencia . 305 (5687): 1119–23. doi : 10.1126/ciencia.1096187. PMID  15326347.
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