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Proteasa romboidal

Las proteasas romboides son una familia de enzimas que existen en casi todas las especies. Son proteasas : cortan la cadena polipeptídica de otras proteínas. Esta escisión proteolítica es irreversible en las células y un tipo importante de regulación celular. Aunque las proteasas son una de las primeras y mejor estudiadas clases de enzimas, las romboides pertenecen a un tipo descubierto mucho más recientemente: las proteasas intramembrana . Lo que es único acerca de las proteasas intramembrana es que sus sitios activos están enterrados en la bicapa lipídica de las membranas celulares y escinden otras proteínas transmembrana dentro de sus dominios transmembrana . [2] Aproximadamente el 30% de todas las proteínas tienen dominios transmembrana y su procesamiento regulado a menudo tiene importantes consecuencias biológicas. En consecuencia, las romboides regulan muchos procesos celulares importantes y pueden estar involucradas en una amplia gama de enfermedades humanas.

Proteasas intramembrana

Los romboides son serina proteasas intramembrana . [3] [4] [5] [6] : Resumen  Los otros tipos de proteasas intramembrana son las aspartil- y metalo-proteasas , respectivamente. Las presenilinas y la familia similar a la peptidasa del péptido señal , que son aspartil proteasas intramembrana, escinden sustratos que incluyen el receptor Notch y la proteína precursora amiloide , que está implicada en la enfermedad de Alzheimer . La familia de proteasas del sitio 2 , que son metaloproteasas intramembrana, regulan entre otras cosas la biosíntesis del colesterol y las respuestas al estrés en las bacterias . Las diferentes familias de proteasas intramembrana no están relacionadas evolutiva y mecanísticamente, pero hay temas funcionales comunes claros que las vinculan. Los romboides son quizás la clase mejor caracterizada.

Historia

Los romboides recibieron su nombre por primera vez a raíz de una mutación en la mosca de la fruta Drosophila , descubierta en un famoso análisis genético que condujo a un Premio Nobel para Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus . [7] En ese análisis encontraron una serie de mutantes con fenotipos similares: esqueletos de cabeza embrionarios "puntiagudos". [6] : 192  Los nombraron a cada uno con un nombre con temática puntiaguda: uno era romboide. Al principio, esto se notó porque una mutación interrumpió el desarrollo, [8] : 237  El análisis genético demostró más tarde que este grupo de genes eran miembros de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) , [9] [10] [6] : 192  [8] : resumen, 239  y que el romboide era necesario para generar la señal que activa el receptor de EGF. [11] [12] [6] : 192  La función molecular del romboide tardó un poco más en desentrañar, pero una combinación de genética y técnicas moleculares condujo al descubrimiento de que el romboide de Drosophila [6] : 192, Fig 1  y otros miembros de la familia fueron las primeras serina proteasas intramembrana conocidas. [3]

Función

Los romboides se descubrieron por primera vez como proteasas que regulan la señalización del receptor de EGF en Drosophila . Al liberar el dominio extracelular del factor de crecimiento Spitz, de su precursor transmembrana, el romboides desencadena la señalización. [3] Desde entonces, se han propuesto muchas otras funciones biológicas importantes. [6] : 196  [13]

Estructura

Los romboides fueron las primeras proteasas intramembrana para las que se resolvió una estructura cristalina de alta resolución. [36] [37] [38] [39] [40] Estas estructuras confirmaron las predicciones de que los romboides tienen un núcleo de seis dominios transmembrana y que el sitio catalítico depende de una díada catalítica de serina e histidina. Las estructuras también explicaron cómo una reacción proteolítica, que requiere moléculas de agua, puede ocurrir en el entorno hidrofóbico de una bicapa lipídica: uno de los misterios centrales de las proteasas intramembrana. [41] El sitio activo de la proteasa romboide está en una hendidura hidrofílica, en principio accesible al agua de la solución a granel. [36] [37] [38] [39] [40] Sin embargo, se ha propuesto que podría haber un mecanismo auxiliar para facilitar el acceso de las moléculas de agua a la díada catalítica en la parte inferior del sitio activo para garantizar la eficiencia catalítica. [42]

El sitio activo de la proteasa romboide está protegido lateralmente de la bicapa lipídica por sus seis hélices transmembrana constituyentes, lo que sugiere que el acceso del sustrato al sitio activo romboide está regulado. Un área de incertidumbre ha sido la ruta de acceso del sustrato . Inicialmente se propuso que los sustratos ingresaran entre los segmentos transmembrana (TMS) 1 y 3, [36] [39] pero la evidencia actual respalda firmemente un punto de acceso alternativo, entre los TMS 2 y 5. [37] [38] [40] [43] [44] Esta noción también está respaldada por el hecho de que las mutaciones en TMS 5 tienen solo un efecto marginal en la estabilidad termodinámica del romboide, a diferencia de otras regiones de la molécula. [45] Muy recientemente, la primera estructura de cocristal de una proteasa intramembrana [46] – la versión de Escherichia coli de la proteasa romboide GlpG [8] : 239  – y un péptido derivado del sustrato unido al sitio activo [46] confirma y extiende este modelo de acceso al sustrato y proporciona implicaciones para el mecanismo de otras proteínas de la superfamilia romboide. [ cita requerida ] La GlpG de E. coli es inusual por su baja afinidad de unión enzima/sustrato . [8] : 239  Sin embargo, los detalles de cómo un sustrato TMS puede ser reconocido por un romboide aún no están claros. Algunos autores proponen que el acceso al sustrato involucra un gran movimiento de desplazamiento lateral de TMS 5 para abrir el núcleo del romboide. [37] [43] Otros informes sugieren, en cambio, que no se requiere un gran movimiento lateral del TMS 5, [47] y proponen que la superficie de los TMS 2 y 5 sirve más bien como un "exositio intramembrana" que media el reconocimiento del sustrato TMS. [46] [48] El ortólogo romboide en D. suzukii es Dsuz\DS10_00004507. [49]

Especificidad enzimática

Los romboides no escinden todos los dominios transmembrana. De hecho, son altamente específicos, con un número limitado de sustratos. La mayoría de los sustratos romboides naturales conocidos hasta ahora son proteínas de dominio transmembrana único de tipo 1, con sus extremos amino en el compartimento luminal/extracelular. Sin embargo, estudios recientes sugirieron que la proteína de membrana de tipo 2 (es decir, con topología opuesta: el extremo amino es citoplasmático), [50] o incluso las proteínas de membrana de múltiples pasos podrían actuar como sustratos romboides. [51] La especificidad de los romboides subyace a su capacidad para controlar funciones en una amplia gama de procesos biológicos y, a su vez, comprender qué hace que un dominio transmembrana particular se convierta en un sustrato romboide puede arrojar luz sobre la función romboide en diferentes contextos.

Trabajos iniciales indicaron que los romboides reconocen la inestabilidad de la hélice alfa transmembrana en el sitio de escisión como el principal determinante del sustrato. [52] Más recientemente, se ha encontrado que los sustratos romboides se definen por dos elementos separables: el dominio transmembrana y un motivo de secuencia primaria en o inmediatamente adyacente a él. [48] Este motivo de reconocimiento dirige dónde se escinde el sustrato, lo que puede ocurrir dentro o justo afuera del dominio transmembrana, en la región yuxtamembrana. [48] En el primer caso, los residuos desestabilizadores de la hélice aguas abajo en el sustrato TMS también son necesarios para una escisión eficiente. [48] De hecho, un análisis cinético enzimático detallado ha demostrado que las interacciones del motivo de reconocimiento con el sitio activo romboidal determinan la k cat de la escisión del sustrato. [53] Los principios del reconocimiento del sustrato TMS por parte de los romboides siguen siendo poco conocidos, pero numerosas líneas de evidencia indican que los romboides (y quizás también otras proteasas intramembrana ) reconocen de alguna manera la flexibilidad estructural o la dinámica del dominio transmembrana de sus sustratos. [42] [54] La apreciación completa de los principios biofísicos y estructurales involucrados requerirá la caracterización estructural del complejo del romboides con el sustrato transmembrana completo. [55] Como primer paso hacia este objetivo, una estructura cocristalina reciente de la enzima en complejo con un inhibidor basado en mecanismos que contiene péptidos derivados del sustrato explica las preferencias de secuencias de motivos de reconocimiento observadas en los sustratos romboides estructuralmente, y proporciona un avance significativo en la comprensión actual de la especificidad romboidal y el mecanismo de las proteínas de la familia romboidal. [46]

En algunas bacterias Gram-negativas , incluyendo Shewanella y Vibrio , se encuentran hasta trece proteínas con GlyGly-CTERM, un dominio de homología C-terminal que consiste en un motivo rico en glicina, una hélice transmembrana altamente hidrofóbica y un grupo de residuos básicos. Este dominio parece ser la secuencia de reconocimiento para la rombosortasa, una rama de la familia de proteasas romboides limitada solo a aquellas bacterias con el dominio GlyGly-CTERM. [56]

Importancia médica

La diversidad de funciones biológicas que ya se sabe que dependen de los romboides se refleja en la evidencia de que estos desempeñan un papel en una variedad de enfermedades, entre ellas el cáncer , [ cita requerida ] las infecciones parasitarias [13] y la diabetes . [ cita requerida ] Sin embargo, es importante señalar que aún no se ha establecido ningún caso en el que se haya validado por completo un significado médico preciso. [6]

Aún no se han descrito fármacos que modulen la actividad romboide, aunque un estudio reciente ha identificado inhibidores basados ​​en mecanismos de moléculas pequeñas que podrían proporcionar una base para el desarrollo de fármacos en el futuro. [57]

La familia de forma romboidal

Las proteasas romboides parecen estar conservadas en todos los eucariotas y en la gran mayoría de los procariotas . El análisis bioinformático destaca que algunos miembros de la familia romboidal carecen de los residuos de aminoácidos esenciales para la proteólisis, lo que implica que no pueden escindir sustratos. Estas "pseudoproteasas" incluyen una subfamilia que se ha denominado iRhoms [58] (también conocidas como RHBDF1 y RHBDF2 ). Los iRhoms pueden promover la degradación asociada al ER (ERAD) de los ligandos del receptor de EGF en Drosophila , proporcionando así un mecanismo para regular la actividad del receptor de EGF en el cerebro. [59] Esto implica que el mecanismo fundamental de control de calidad celular es explotado por organismos multicelulares para regular la señalización entre células. En ratones, los iRhoms son chaperonas de tráfico clave necesarias para la exportación del ER de ADAM17 /TACE y su maduración. Por lo tanto, los iRhoms son necesarios para la señalización del receptor de TNF-alfa y EGF , lo que los hace muy atractivos desde el punto de vista médico. [59] [60] [61] [62] [63]

El análisis filogenético indica que los romboides son de hecho miembros de una superfamilia o clan más grande de tipo romboidal, que incluye las proteínas derlin , también involucradas en ERAD. [64]

Los cinetoplastos tienen un repertorio familiar romboidal inusualmente pequeño, en Trypanosoma brucei XP 001561764 y XP 001561544, y en T. cruzi XP 805971, XP 802860 y XP 821055. [65]

Varias proteínas de la familia romboidal son vitales para la virulencia y la motilidad de Toxoplasma gondii , incluidas TgMIC2, TgMIC6, varias variantes de AMA1, incluidas TgAMA1, TgROM1, TgROM4 y TgROM5. [66]

Las mitocondrias de los tripanosomas tienen TimRhom I y TimRhom II (dos miembros de la familia romboides con la función proteolítica desactivada) en sus translocasas de presecuencia. La dificultad para encontrar una mayor similitud con parientes eucariotas o bacterianos puede significar que estos llegaron como parte del progenitor mitocondrial original. [67] Los parientes romboides pueden ser proteínas de transporte de membrana en los sistemas ERAD y SELMA. [67] : 105 

iRoms

Los iRhoms son proteínas similares a los romboides, pero no son proteasas. Al igual que los romboides, se descubrieron por primera vez en Drosophilae . Sin embargo, a diferencia de los romboides, los iRhoms inhiben la señalización de EGFr. Los ratones knockout para iRhom2 tienen un compromiso inmunológico grave. [8] : 243, iRhoms 

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