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JAG1

Jagged1 ( JAG1 ) es una de las cinco proteínas ( ligandos ) de la superficie celular que interactúan con cuatro receptores en la vía de señalización Notch de los mamíferos . La vía de señalización de Notch es una vía altamente conservada que funciona para establecer y regular las decisiones sobre el destino celular en muchos sistemas de órganos. Una vez que tienen lugar las interacciones JAG1-NOTCH (receptor-ligando), se desencadena una cascada de escisiones proteolíticas que dan como resultado la activación de la transcripción de genes diana posteriores. Ubicado en el cromosoma 20 humano , el gen JAG1 se expresa en múltiples sistemas de órganos del cuerpo y causa el trastorno autosómico dominante síndrome de Alagille (ALGS) resultante de mutaciones de pérdida de función dentro del gen. JAG1 también ha sido designado como CD339 ( grupo de diferenciación 339).

Estructura y función

JAG1 se identificó por primera vez como un ligando capaz de activar receptores Notch cuando se clonó el gen de rata Jagged que codifica una proteína homóloga en 1995. [5] [6] La estructura de la proteína JAG1 incluye un pequeño componente intracelular , un motivo transmembrana , procedió de una región extracelular que contiene una región rica en cistina, 16 repeticiones similares a EGF , un dominio DSL y, finalmente, un péptido señal con un total de 1218 aminoácidos de longitud en 26 exones codificantes . [7]

La proteína JAG1 codificada por JAG1 es el homólogo humano de la proteína irregular de Drosophila . [5] El JAG1 humano es uno de los cinco ligandos para receptores en la vía de señalización NOTCH que ayuda a determinar el destino celular y está activo durante muchas etapas del desarrollo. El componente extracelular de la proteína JAG1 interactúa físicamente con su respectivo receptor Notch. Esta interacción inicia una cascada de escisiones proteolíticas que conducen al tráfico del dominio intracelular NOTCH original hacia el núcleo de la célula, lo que conduce a la activación de diferentes genes diana. [8] [9] [10] [11]

Perfil de expresión y estudios de ratón.

Los estudios de hibridación in situ y de eliminación genética condicional han ayudado a demostrar el papel que desempeña JAG1 en el desarrollo y sus efectos en diferentes sistemas de órganos. En humanos, JAG1 tiene una amplia expresión en muchos tipos de tejidos, incluidos el páncreas , el corazón , la placenta , la próstata , los pulmones , los riñones , el timo , los testículos y los leucocitos en el adulto. [12] En un embrión en desarrollo, la expresión de JAG1 se concentra alrededor de la arteria pulmonar , el mesocardio, el tracto de salida del corazón distal, las arterias principales, los metanefros , los arcos branquiales , el páncreas , la vena porta y el otoquiste . [12] Generalmente, los patrones de expresión de JAG1 se correlacionan con los sistemas de órganos afectados en ALGS, aunque es importante señalar que no todos los tejidos donde se expresa JAG1 se ven afectados en ALGS. Más recientemente, se ha descubierto que la expresión de JAG1 está alterada en pacientes con cáncer de mama y carcinoma de corteza suprarrenal . [13] [14]

Se han utilizado modelos de ratón en los que el gen Jag1 está desactivado en ciertos tejidos (modelos de ratón knockout condicionales) para estudiar el papel de Jag1 en muchas áreas específicas de tejidos. Si bien se ha demostrado que las deleciones homocigotas de Jag1 son embrionariamente letales en ratones, y las deleciones heterocigotas pueden mostrar solo un fenotipo limitado (que involucra el ojo), los ratones haploinsuficientes tanto para Jag1 como para Notch2 presentan el fenotipo ALGS. [15] Los modelos de ratones con genes knockout condicionales con mutaciones Jag1 dirigidas al mesénquima de la vena porta , el endotelio y la cresta neural craneal exhiben características clásicas de los individuos con ALGS, lo que resalta el papel de este tipo de tejido en los orígenes de la enfermedad [16] [17 ] [18] [19] [20]

Fenotipo de la enfermedad

ALGS es un trastorno multisistémico autosómico dominante que afecta a varios sistemas del cuerpo, incluidos el hígado , el corazón , el esqueleto , los ojos , la estructura facial, los riñones y el sistema vascular . Las preocupaciones clínicamente más importantes provienen de problemas hepáticos, cardíacos, vasculares o renales. Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia y los Institutos Nacionales de Salud descubrieron por primera vez que las mutaciones en JAG1 eran responsables de ALGS en 1997. [6] Los pacientes que son clínicamente consistentes con el trastorno generalmente tienen una mutación en JAG1 (94%), mientras que un 2% más pequeño tiene una mutación en NOTCH2 . [21] Más de la mitad de las personas con mutaciones en el gen no lo heredaron de ninguno de los padres y, por lo tanto, tienen una mutación de novo . [21] [22] Los tipos de mutación JAG1 incluyen truncamiento de proteínas ( sitio de empalme , cambio de marco y sin sentido ), sin sentido y deleciones de genes completos que representan el 80 %, 7 % y 12 % respectivamente. Dado que todos los tipos de mutaciones conducen a un fenotipo de paciente, se cree que la haploinsuficiencia de JAG1 es el mecanismo de acción probable de la enfermedad. [23] [24] [25] Aunque los individuos pueden tener una variedad de tipos de mutaciones en JAG1 , todas las mutaciones conocidas conducen a la pérdida de la función de una copia y no existe correlación entre el tipo o ubicación de la mutación y la gravedad de la enfermedad. . Aunque los individuos con ALGS tienen varios sistemas corporales afectados, hay un subconjunto de individuos con mutaciones JAG1 que presentan tetralogía de Fallot / estenosis pulmonar que no muestran los otros signos clínicos del síndrome. [26] Dada la expresividad variable de la enfermedad, puede haber otros modificadores genéticos o ambientales presentes más allá de la mutación JAG1 original .

Más recientemente, los cambios en la expresión de JAG1 se han implicado en muchos tipos de cáncer. Específicamente, la regulación positiva de JAG1 se ha correlacionado tanto con bajas tasas generales de supervivencia del cáncer de mama como con una mejora de la proliferación tumoral en pacientes con carcinoma adrenocortical. [13] [27] [28] [29]

Ver también

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000101384 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027276 - Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .