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JAG1

Jagged1 ( JAG1 ) es una de las cinco proteínas de la superficie celular ( ligandos ) que interactúan con cuatro receptores en la vía de señalización Notch de los mamíferos . La vía de señalización Notch es una vía altamente conservada que funciona para establecer y regular las decisiones sobre el destino celular en muchos sistemas orgánicos. Una vez que tienen lugar las interacciones JAG1-NOTCH (receptor-ligando), se desencadena una cascada de escisiones proteolíticas que dan como resultado la activación de la transcripción de los genes diana aguas abajo. Ubicado en el cromosoma humano 20 , el gen JAG1 se expresa en múltiples sistemas orgánicos del cuerpo y causa el trastorno autosómico dominante síndrome de Alagille (ALGS) resultante de mutaciones de pérdida de función dentro del gen. JAG1 también ha sido designado como CD339 ( grupo de diferenciación 339).

Estructura y función

JAG1 fue identificado por primera vez como un ligando que era capaz de activar los receptores Notch cuando el gen de rata Jagged que codifica un homólogo de proteína fue clonado en 1995. [5] [6] La estructura de la proteína JAG1 incluye un pequeño componente intracelular , un motivo transmembrana , precedido por una región extracelular que contiene una región rica en cistina, 16 repeticiones similares a EGF , un dominio DSL y finalmente un péptido señal con un total de 1218 aminoácidos de longitud en 26 exones codificantes . [7]

La proteína JAG1 codificada por JAG1 es el homólogo humano de la proteína jagged de Drosophila . [5] La JAG1 humana es uno de los cinco ligandos para los receptores en la vía de señalización NOTCH que ayuda a determinar el destino celular y está activa durante muchas etapas del desarrollo. El componente extracelular de la proteína JAG1 interactúa físicamente con su respectivo receptor Notch. Esta interacción inicia una cascada de escisiones proteolíticas que conducen al tráfico del dominio intracelular NOTCH original hacia el núcleo de la célula, lo que conduce a la activación de diferentes genes diana. [8] [9] [10] [11]

Perfil de expresión y estudios en ratones

Los estudios de hibridación in situ y knock out genético condicional han ayudado a demostrar el papel que desempeña JAG1 en el desarrollo y sus efectos en diferentes sistemas orgánicos. En humanos, JAG1 tiene una amplia expresión en muchos tipos de tejidos, incluidos el páncreas , el corazón , la placenta , la próstata , el pulmón , el riñón , el timo , los testículos y los leucocitos en el adulto. [12] En un embrión en desarrollo, la expresión de JAG1 se concentra alrededor de la arteria pulmonar , el mesocardio, el tracto de salida cardíaco distal, las arterias principales, el metanefros , los arcos branquiales , el páncreas , la vena porta y el otocisto . [12] En general, los patrones de expresión de JAG1 se correlacionan con los sistemas orgánicos afectados en ALGS, aunque es importante señalar que no todos los tejidos donde se expresa JAG1 están afectados en ALGS. Más recientemente, se ha descubierto que la expresión de JAG1 está alterada en pacientes con cáncer de mama y carcinoma adrenocortical . [13] [14]

Los modelos de ratón en los que el gen Jag1 está desactivado en ciertos tejidos (modelos de ratón knock-out condicional) se han utilizado para estudiar el papel de Jag1 en muchas áreas específicas de tejido. Si bien se ha demostrado que las deleciones homocigóticas de Jag1 son letales embrionarias en ratones, y las deleciones heterocigóticas pueden mostrar solo un fenotipo limitado (que involucra el ojo), los ratones haploinsuficientes tanto para Jag1 como para Notch2 presentan el fenotipo ALGS. [15] Los modelos de ratón knock-out condicional de genes con mutaciones de Jag1 dirigidas al mesénquima de la vena porta , el endotelio y la cresta neural craneal exhiben características clásicas de las de los individuos con ALGS, lo que resalta el papel de este tipo de tejido en los orígenes de la enfermedad [16] [ 17] [18] [19] [20]

Fenotipo de la enfermedad

ALGS es un trastorno multisistémico autosómico dominante que afecta a varios sistemas corporales, incluidos el hígado , el corazón , el esqueleto , los ojos , la estructura facial, los riñones y el sistema vascular . Las preocupaciones clínicamente más significativas surgen de problemas hepáticos, cardíacos, vasculares o renales. Las mutaciones en JAG1 fueron descubiertas por primera vez como responsables de ALGS por investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia y los Institutos Nacionales de Salud en 1997. [6] Los pacientes que son clínicamente consistentes con el trastorno generalmente tienen una mutación en JAG1 (94%), mientras que un 2% más pequeño tiene una mutación en NOTCH2 . [21] Más de la mitad de las personas con mutaciones en el gen no lo heredaron de ninguno de los padres y, por lo tanto, tienen una mutación de novo . [21] [22] Los tipos de mutación de JAG1 incluyen truncamiento de proteínas ( sitio de empalme , cambio de marco y sin sentido ), sin sentido y deleciones de genes completos que representan el 80%, 7% y 12% respectivamente. Dado que todos los tipos de mutación conducen a un fenotipo del paciente, se cree que la haploinsuficiencia de JAG1 es el mecanismo de acción probable de la enfermedad. [23] [24] [25] Aunque los individuos pueden tener una variedad de tipos de mutación en JAG1 , todas las mutaciones conocidas conducen a la pérdida de la función de una copia y no existe correlación entre el tipo o la ubicación de la mutación y la gravedad de la enfermedad. Aunque los individuos con ALGS tienen varios sistemas corporales afectados, hay un subconjunto de individuos con mutaciones de JAG1 que presentan tetralogía de Fallot / estenosis pulmonar que no muestran los otros signos clínicos del síndrome. [26] Dada la expresividad variable de la enfermedad, puede haber otros modificadores genéticos o ambientales presentes más allá de la mutación original de JAG1 .

Más recientemente, los cambios en la expresión de JAG1 se han relacionado con muchos tipos de cáncer. En concreto, la regulación positiva de JAG1 se ha correlacionado tanto con unas tasas de supervivencia generales bajas del cáncer de mama como con un aumento de la proliferación tumoral en pacientes con carcinoma adrenocortical. [13] [27] [28] [29]

Véase también

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000101384 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000027276 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Lindsell CE, Shawber CJ, Boulter J, Weinmaster G (1995). "Jagged: un ligando de mamíferos que activa Notch1". Cell . 80 (6): 909–17. doi : 10.1016/0092-8674(95)90294-5 . PMID  7697721. S2CID  11720367.
  6. ^ ab Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A, Piccoli DA, Meltzer PS, Spinner NB, Collins FS, Chandrasekharappa SC (1997). "Las mutaciones en el gen humano Jagged1 son responsables del síndrome de Alagille". Nat. Genet . 16 (3): 235–42. doi :10.1038/ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  7. ^ Guarnaccia C, Pintar A, Pongor S (2004). "El exón 6 del Jagged-1 humano codifica una unidad de plegamiento autónomo". FEBS Lett . 574 (1–3): 156–60. doi : 10.1016/j.febslet.2004.08.022 . PMID  15358557. S2CID  34651925.
  8. ^ Shimizu K, Chiba S, Saito T, Kumano K, Hirai H (2000). "Interacción física de Delta1, Jagged1 y Jagged2 con los receptores Notch1 y Notch3". Biochem. Biophys. Res. Commun . 276 (1): 385–9. doi :10.1006/bbrc.2000.3469. PMID  11006133.
  9. ^ Shimizu K, Chiba S, Saito T, Kumano K, Takahashi T, Hirai H (julio de 2001). "La franja maníaca y la franja lunática modifican diferentes sitios de la región extracelular de Notch2, lo que resulta en una modulación de señalización diferente". J. Biol. Chem . 276 (28): 25753–8. doi : 10.1074/jbc.M103473200 . PMID:  11346656.
  10. ^ Shimizu K, Chiba S, Kumano K, Hosoya N, Takahashi T, Kanda Y, Hamada Y, Yazaki Y, Hirai H (noviembre de 1999). "El receptor Jagged1 de ratón interactúa físicamente con Notch2 y otros receptores Notch. Evaluación mediante métodos cuantitativos". J. Biol. Chem . 274 (46): 32961–9. doi : 10.1074/jbc.274.46.32961 . PMID  10551863.
  11. ^ Shimizu K, Chiba S, Hosoya N, Kumano K, Saito T, Kurokawa M, Kanda Y, Hamada Y, Hirai H (septiembre de 2000). "La unión de Delta1, Jagged1 y Jagged2 a Notch2 induce rápidamente la escisión, la translocación nuclear y la hiperfosforilación de Notch2". Mol. Cell. Biol . 20 (18): 6913–22. doi :10.1128 / MCB.20.18.6913-6922.2000. PMC 88767. PMID  10958687. 
  12. ^ ab Jones EA, Clement-Jones M, Wilson DI (2000). "Expresión de JAGGED1 en embriones humanos: correlación con el fenotipo del síndrome de Alagille". J. Med. Genet . 37 (9): 658–62. doi :10.1136/jmg.37.9.658. PMC 1734694 . PMID  10978356. 
  13. ^ ab Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE (2005). "Se observa una coexpresión de alto nivel de JAG1 y NOTCH1 en el cáncer de mama humano y se asocia con una supervivencia general deficiente". Cancer Res . 65 (18): 8530–7. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1069 . PMID  16166334.
  14. ^ Simon DP, Giordano TJ, Hammer GD (2012). "La regulación positiva de JAG1 mejora la proliferación celular en el carcinoma adrenocortical". Clin. Cancer Res . 18 (9): 2452–64. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-11-2371. PMC 3848076. PMID  22427350. 
  15. ^ McCright B, Lozier J, Gridley T (2002). "Un modelo de ratón del síndrome de Alagille: Notch2 como modificador genético de la haploinsuficiencia de Jag1". Desarrollo . 129 (4): 1075–82. doi :10.1242/dev.129.4.1075. PMID  11861489.
  16. ^ Loomes KM, Underkoffler LA, Morabito J, Gottlieb S, Piccoli DA, Spinner NB, Baldwin HS, Oakey RJ (1999). "La expresión de Jagged1 en el corazón de mamíferos en desarrollo se correlaciona con la enfermedad cardiovascular en el síndrome de Alagille". Hum. Mol. Genet . 8 (13): 2443–9. doi : 10.1093/hmg/8.13.2443 . PMID  10556292.
  17. ^ Hofmann JJ, Briot A, Enciso J, Zovein AC, Ren S, Zhang ZW, Radtke F, Simons M, Wang Y, Iruela-Arispe ML (2012). "La deleción endotelial de Jag1 murino conduce a calcificación valvular y defectos cardíacos congénitos asociados con el síndrome de Alagille". Desarrollo . 139 (23): 4449–60. doi :10.1242/dev.084871. PMC 3509736 . PMID  23095891. 
  18. ^ Hofmann JJ, Zovein AC, Koh H, Radtke F, Weinmaster G, Iruela-Arispe ML (2010). "Jagged1 en el mesénquima de la vena porta regula el desarrollo del conducto biliar intrahepático: perspectivas sobre el síndrome de Alagille". Desarrollo . 137 (23): 4061–72. doi :10.1242/dev.052118. PMC 2976287 . PMID  21062863. 
  19. ^ High FA, Lu MM, Pear WS, Loomes KM, Kaestner KH, Epstein JA (2008). "La expresión endotelial del ligando Notch Jagged1 es necesaria para el desarrollo del músculo liso vascular". Proc. Natl. Sci. USA . 105 (6): 1955–9. Bibcode :2008PNAS..105.1955H. doi : 10.1073/pnas.0709663105 . PMC 2538864 . PMID  18245384. 
  20. ^ Humphreys R, Zheng W, Prince LS, Qu X, Brown C, Loomes K, Huppert SS, Baldwin S, Goudy S (2012). "La ablación de la cresta neural craneal de Jagged1 recapitula el fenotipo craneofacial de los pacientes con síndrome de Alagille". Hum. Mol. Genet . 21 (6): 1374–83. doi :10.1093/hmg/ddr575. PMC 3465692. PMID  22156581 . 
  21. ^ ab Krantz ID, Colliton RP, Genin A, Rand EB, Li L, Piccoli DA, Spinner NB (1998). "Espectro y frecuencia de mutaciones jagged1 (JAG1) en pacientes con síndrome de Alagille y sus familias". Soy. J. Hum. Genet . 62 (6): 1361–9. doi :10.1086/301875. PMC 1377154 . PMID  9585603. 
  22. ^ Warthen DM, Moore EC, Kamath BM, Morrissette JJ, Sánchez-Lara PA, Sánchez P, Piccoli DA, Krantz ID, Spinner NB (2006). "Mutaciones Jagged1 (JAG1) en el síndrome de Alagille: aumento de la tasa de detección de mutaciones". Tararear. Mutación . 27 (5): 436–43. doi :10.1002/humu.20310. PMID  16575836. S2CID  45080348.
  23. ^ Penton AL, Leonard LD, Spinner NB (2012). "Señalización Notch en el desarrollo y la enfermedad humana". Semin. Cell Dev. Biol . 23 (4): 450–7. doi :10.1016/j.semcdb.2012.01.010. PMC 3638987. PMID  22306179 . 
  24. ^ Morrissette JD, Colliton RP, Spinner NB (2001). "Transporte intracelular defectuoso y procesamiento de mutaciones sin sentido de JAG1 en el síndrome de Alagille". Hum. Mol. Genet . 10 (4): 405–13. doi : 10.1093/hmg/10.4.405 . PMID  11157803.
  25. ^ Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, Dhorne-Pollet S, Pollet N, Bernard O, Hadchouel M, Meunier-Rotival M (1999). "Las mutaciones en el gen JAGGED1 son predominantemente esporádicas en el síndrome de Alagille". Gastroenterología . 116 (5): 1141–8. doi :10.1016/S0016-5085(99)70017-X. PMID  10220506.
  26. ^ Bauer RC, Laney AO, Smith R, Gerfen J, Morrissette JJ, Woyciechowski S, Garbarini J, Loomes KM, Krantz ID, Urban Z, Gelb BD, Goldmuntz E, Spinner NB (2010). "Mutaciones de Jagged1 (JAG1) en pacientes con tetralogía de Fallot o estenosis pulmonar". Hum. Mutat . 31 (5): 594–601. doi :10.1002/humu.21231. PMC 2914103. PMID 20437614  . 
  27. ^ Dickson BC, Mulligan AM, Zhang H, Lockwood G, O'Malley FP, Egan SE, Reedijk M (2007). "El ARNm y la proteína JAG1 de alto nivel predicen un mal pronóstico en el cáncer de mama". Mod. Pathol . 20 (6): 685–93. doi : 10.1038/modpathol.3800785 . PMID  17507991.
  28. ^ Li D, Masiero M, Banham AH, Harris AL (2014). "El ligando Notch JAGGED1 como objetivo para la terapia antitumoral". Front Oncol . 4 : 254. doi : 10.3389/fonc.2014.00254 . PMC 4174884 . PMID  25309874. 
  29. ^ Lu C, Bonome T, Li Y, Kamat AA, Han LY, Schmandt R, Coleman RL, Gershenson DM, Jaffe RB, Birrer MJ, Sood AK (2007). "Alteraciones genéticas identificadas mediante perfiles de expresión en células endoteliales asociadas a tumores de carcinoma ovárico invasivo". Cancer Res . 67 (4): 1757–68. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3700 . PMID  17308118.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .