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Puntuación poligénica

Los dos gráficos ilustran las distribuciones de muestreo de las puntuaciones poligénicas y la capacidad predictiva del muestreo estratificado en la puntuación de riesgo poligénico con el aumento de la edad. + El panel izquierdo muestra cómo el riesgo (el PRS estandarizado en el eje x) puede separar los "casos" (es decir, los individuos con una determinada enfermedad, (rojo)) de los "controles" (individuos sin la enfermedad, (azul)). El eje y (eje vertical) indica a cuántos en cada grupo se les asigna una determinada puntuación. + En el panel derecho, la misma población se divide en tres grupos según su riesgo previsto, es decir, su puntuación asignada, como alto (rojo), medio (gris) o bajo (azul). El eje y muestra las cantidades de riesgo observadas, donde el eje x muestra los grupos que se separan en riesgo a medida que envejecen, lo que corresponde a las puntuaciones de riesgo previstas.

En genética , una puntuación poligénica ( PGS ) es un número que resume el efecto estimado de muchas variantes genéticas en el fenotipo de un individuo . El PGS también se denomina índice poligénico ( PGI ) o puntuación de todo el genoma ; en el contexto del riesgo de enfermedad, se denomina puntuación de riesgo poligénico ( PRS o puntuación PR [1] ) o puntuación de riesgo genético . La puntuación refleja la predisposición genética estimada de un individuo para un rasgo determinado y se puede utilizar como predictor de ese rasgo. [2] [3] [4] [5] [6] Da una estimación de la probabilidad de que un individuo tenga un rasgo determinado basándose únicamente en la genética, sin tener en cuenta los factores ambientales; y normalmente se calcula como una suma ponderada de alelos asociados al rasgo . [7] [8] [9]

Los recientes avances en genética han desarrollado predictores poligénicos de rasgos humanos complejos, incluido el riesgo de muchas enfermedades complejas importantes [10] [11] que normalmente se ven afectadas por muchas variantes genéticas, cada una de las cuales confiere un pequeño efecto en el riesgo general. [12] [13] En un predictor de riesgo poligénico, el riesgo de por vida (o rango de edad) de padecer la enfermedad es una función numérica capturada por la puntuación que depende de los estados de miles de variantes genéticas individuales (es decir, polimorfismos de un solo nucleótido o SNP).

Las puntuaciones poligénicas se utilizan ampliamente en la cría de animales y la cría de plantas debido a su eficacia para mejorar la cría de ganado y los cultivos. [14] En los seres humanos, las puntuaciones poligénicas se generan normalmente a partir de datos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Son un área activa de investigación que abarca temas como algoritmos de aprendizaje para la predicción genómica; entrenamiento de nuevos predictores; pruebas de validación de predictores; y aplicación clínica de PRS. [15] [16] [17] [4] [11] En 2018, la Asociación Estadounidense del Corazón nombró a las puntuaciones de riesgo poligénico como uno de los principales avances en la investigación de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares. [18]

Fondo

Un ejemplo temprano (2006) de una puntuación de riesgo genético aplicada a la diabetes tipo 2 en humanos. [19] Los autores del estudio concluyeron que, individualmente, los alelos de riesgo solo identifican moderadamente el aumento del riesgo de enfermedad; pero el riesgo identificable se "multiplica por multiplicación" cuando se combina la información de varios polimorfismos de riesgo conocidos. El uso de dicha información combinada permite identificar subgrupos de una población con probabilidades de enfermedad que son significativamente mayores que cuando se utiliza un solo polimorfismo.

El ADN de los organismos vivos es el código genético molecular de la vida. Aunque los índices de riesgo poligénicos obtenidos a partir de estudios en humanos han recibido la mayor atención, la idea básica se introdujo por primera vez para la cría selectiva de plantas y animales. [ 20] De manera similar a los métodos más recientes para construir un índice de riesgo poligénico, el valor genético de un individuo (animal o vegetal) se calculó como el peso combinado de varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) por sus efectos individuales sobre un rasgo. [21]

El ADN humano contiene alrededor de 3 mil millones de bases. El genoma humano puede dividirse en secuencias codificantes y no codificantes, donde el genoma codificante codifica instrucciones para genes , incluyendo algunas de las secuencias que codifican proteínas . Los estudios de asociación de todo el genoma permiten mapear fenotipos a las variaciones en bases de nucleótidos en poblaciones humanas. Las mejoras en la metodología y los estudios con grandes cohortes han permitido mapear muchos rasgos, algunos de los cuales son enfermedades, al genoma humano. Aprender qué variaciones influyen en qué rasgos específicos y con qué fuerza lo hacen, son los objetivos clave para construir puntajes poligénicos en humanos.

Los métodos se consideraron por primera vez para humanos después del año 2000, y específicamente por una propuesta en 2007 de que tales puntuaciones podrían usarse en genética humana para identificar individuos con alto riesgo de enfermedad. [22] El concepto fue aplicado con éxito en 2009 por investigadores que organizaron un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre esquizofrenia con el objetivo de construir puntuaciones de propensión al riesgo. Ese estudio fue el primero en utilizar el término puntuación poligénica para una predicción extraída de una combinación lineal de genotipos de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), que fue capaz de explicar el 3% de la varianza en la esquizofrenia. [23]

Cálculo con estudio de asociación de todo el genoma

Un PRS se construye a partir de los tamaños de efecto estimados derivados de un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). En un GWAS, se prueban polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para una asociación entre casos y controles (ver gráfico superior). Los resultados de un GWAS estiman la fuerza de la asociación en cada SNP, es decir, el tamaño del efecto en el SNP, así como un valor p para la significación estadística. Luego se calcula una puntuación típica sumando el número de alelos modificadores del riesgo en un gran número de SNP, donde el número de alelos para cada SNP se multiplica por el peso del SNP. [24]

En forma matemática, la puntuación poligénica estimada se obtiene como la suma de m números de SNP con alelos que aumentan el riesgo ponderados por sus pesos, es decir, .

Esta idea se puede generalizar al estudio de cualquier rasgo y es un ejemplo del término matemático más general análisis de regresión . [ cita requerida ]

Consideraciones clave

Los métodos para generar puntuaciones poligénicas en humanos son un área activa de investigación. [25] [8] Dos consideraciones clave en el desarrollo de puntuaciones poligénicas son qué SNP y la cantidad de SNP incluir. El método más simple, el llamado método de "poda y umbralización", establece pesos iguales a las estimaciones de coeficientes de una regresión del rasgo en cada variante genética. Los SNP incluidos pueden seleccionarse utilizando un algoritmo que intenta garantizar que cada marcador sea aproximadamente independiente.

La independencia de cada SNP es importante para la precisión predictiva de la puntuación. Los SNP que están físicamente cerca uno del otro tienen más probabilidades de estar en desequilibrio de ligamiento , lo que significa que normalmente se heredan juntos y, por lo tanto, no proporcionan un poder predictivo independiente. Eso es lo que se conoce como "poda". El "umbral" se refiere a utilizar solo SNP que cumplan con un umbral de valor p específico. [26]

La regresión penalizada también se puede utilizar para construir puntuaciones poligénicas. [2] [27] A partir de información previa, la regresión penalizada asigna probabilidades sobre: ​​1) cuántas variantes genéticas se espera que afecten a un rasgo y 2) la distribución de sus tamaños de efecto. Estos métodos en efecto "penalizan" los coeficientes grandes en un modelo de regresión y los reducen de manera conservadora. Una herramienta popular para este enfoque es "PRS-CS". [28] Otra es utilizar ciertos métodos bayesianos , propuestos por primera vez en 2001 que incorporan directamente características genéticas de un rasgo dado, así como características genómicas como el desequilibrio de ligamiento. [29] (Un método bayesiano utiliza la "predicción del desequilibrio de ligamiento" o LDpred ). [6] [30]

Se siguen describiendo más enfoques para desarrollar puntuaciones de riesgo poligénico. Por ejemplo, al incorporar tamaños de efecto de poblaciones de diferentes ascendencias, se puede mejorar la capacidad predictiva de las puntuaciones. [31] Incorporar el conocimiento de los roles funcionales de fragmentos genómicos específicos puede mejorar la utilidad de las puntuaciones. [32] Los estudios han examinado el desempeño de estos métodos en conjuntos de datos estandarizados. [33]

Aplicación a humanos

A medida que se ha disparado el número de estudios de asociación de todo el genoma, junto con los rápidos avances en los métodos para calcular las puntuaciones poligénicas, su aplicación más obvia es en entornos clínicos para la predicción de enfermedades o la estratificación del riesgo. Es importante no sobreestimar ni subestimar el valor de las puntuaciones poligénicas. Una ventaja clave de cuantificar la contribución poligénica de cada individuo es que la predisposición genética no cambia a lo largo de la vida de un individuo. Sin embargo, si bien una enfermedad puede tener fuertes contribuciones genéticas, el riesgo que surge de la genética de una persona debe interpretarse en el contexto de los factores ambientales. Por ejemplo, incluso si una persona tiene un alto riesgo genético de alcoholismo, ese riesgo se reduce si esa persona nunca está expuesta al alcohol. [26]

Rendimiento predictivo en humanos

En el caso de los seres humanos, si bien la mayoría de los puntajes poligénicos no son lo suficientemente predictivos para diagnosticar enfermedades, podrían usarse junto con otras covariables (como la edad, el IMC y el tabaquismo) para mejorar las estimaciones de la susceptibilidad a las enfermedades. [26] [8] [13] Sin embargo, incluso si un puntaje poligénico no puede realizar predicciones diagnósticas confiables en toda una población, aún puede realizar predicciones muy precisas para valores atípicos con un riesgo extremadamente alto o bajo. Por lo tanto, la utilidad clínica puede seguir siendo grande incluso si las medidas promedio del desempeño de la predicción son moderadas. [11]

Aunque cuestiones como un peor desempeño predictivo en individuos de ascendencia no europea limitan su uso generalizado, [34] varios autores han notado que algunas variantes causales para algunas condiciones, pero no para otras, son compartidas entre europeos y otros grupos en diferentes continentes, por ejemplo, el IMC y la diabetes tipo 2 en poblaciones africanas [35] así como la esquizofrenia en poblaciones chinas. [36] Otros investigadores reconocen que la subpredicción poligénica en la población no europea debería impulsar nuevos GWAS que prioricen una mayor diversidad genética para maximizar los posibles beneficios para la salud que generan las puntuaciones poligénicas predictivas. [37] Se están realizando importantes esfuerzos científicos con este fin. [38]

El cribado genético de embriones es común, con millones de biopsias y pruebas cada año en todo el mundo. Se han desarrollado métodos de genotipado para que el genotipo del embrión pueda determinarse con alta precisión. [39] [40] Las pruebas de aneuploidía y enfermedades monogenéticas se han establecido cada vez más a lo largo de las décadas, mientras que las pruebas para enfermedades poligénicas han comenzado a emplearse más recientemente, habiéndose utilizado por primera vez en la selección de embriones en 2019. [41] El uso de puntuaciones poligénicas para la selección de embriones ha sido criticado debido a supuestos problemas éticos y de seguridad, así como a su limitada utilidad práctica. [42] [43] [44] Sin embargo, se han presentado evaluaciones específicas de rasgos que afirman lo contrario [45] [46] y también se han presentado argumentos éticos para la selección de embriones basada en PGS. [47] [48] [49] El tema sigue siendo un área activa de investigación no solo dentro de la genómica, sino también dentro de las aplicaciones clínicas y la ética.

A partir de 2019, se han desarrollado puntuaciones poligénicas de más de cien fenotipos a partir de estadísticas de asociación de todo el genoma. [50] Estas incluyen puntuaciones que se pueden categorizar como antropométricas, conductuales, cardiovasculares, de enfermedades no cancerosas, psiquiátricas/neurológicas y de respuesta al tratamiento/medicación. [51]

Altura prevista vs altura real utilizando una puntuación de riesgo poligénico

Ejemplos de rendimiento de predicción de enfermedades

Al predecir el riesgo de enfermedad, una PGS proporciona una puntuación continua que estima el riesgo de tener o contraer la enfermedad, dentro de un período de tiempo predefinido. Una métrica común para evaluar dichas estimaciones continuas de preguntas de sí/no (consulte la clasificación binaria ) es el área bajo la curva ROC (AUC). Algunos ejemplos de resultados de rendimiento de PGS, medidos en AUC (0 ≤ AUC ≤ 1 donde un número mayor implica una mejor predicción), incluyen:

Importancia del tamaño de la muestra

El rendimiento de los predictores PGS aumenta con el tamaño de la muestra del conjunto de datos disponible para el entrenamiento. Aquí se ilustra para la hipertensión, el hipotiroidismo y la diabetes tipo 2. El eje x etiqueta el número de casos (es decir, individuos con la enfermedad) presentes en los datos de entrenamiento y utiliza una escala logarítmica. El rango completo va desde 1000 casos hasta más de 100 000 casos. El número de controles (es decir, individuos sin la enfermedad) en los datos de entrenamiento fue mucho mayor que el número de casos. Estos predictores particulares se entrenaron utilizando el algoritmo LASSO . [17]

El rendimiento de un predictor poligénico depende en gran medida del tamaño del conjunto de datos disponible para el análisis y el entrenamiento de ML. Los recientes avances científicos en materia de capacidad de predicción dependen en gran medida de la creación y expansión de grandes biobancos que contienen datos tanto de genotipos como de fenotipos de muchos individuos. A fecha de 2021, existen varios biobancos con cientos de miles de muestras, es decir, entradas de datos con información tanto genética como de rasgos de cada individuo (véase, por ejemplo, la lista incompleta de biobancos ).

Con el uso de estos biobancos en crecimiento, se utilizan datos de muchos miles de individuos para detectar las variantes relevantes para un rasgo específico. La cantidad exacta que se requiere depende en gran medida del rasgo en cuestión. Por lo general, se observan niveles crecientes de predicción hasta una fase de meseta donde el rendimiento se estabiliza y no cambia mucho al aumentar aún más el tamaño de la muestra. Este es el límite de la precisión de un predictor poligénico que solo utiliza información genética y está determinado por la heredabilidad del rasgo específico. El tamaño de muestra necesario para alcanzar este nivel de rendimiento para un determinado rasgo está determinado por la complejidad de la arquitectura genética subyacente y la distribución de la varianza genética en la población muestreada. Esta dependencia del tamaño de la muestra se ilustra en la figura para el hipotiroidismo, la hipertensión y la diabetes tipo 2.

Cabe señalar nuevamente que los métodos actuales para construir predictores poligénicos son sensibles a las ascendencias presentes en los datos. A partir de 2021, la mayoría de los datos disponibles han sido principalmente de poblaciones con ascendencia europea, que es la razón por la que los PGS generalmente funcionan mejor dentro de esta ascendencia. Se requiere la construcción de biobancos más diversos con un reclutamiento exitoso de todas las ascendencias para rectificar este acceso sesgado y los beneficios de la medicina basada en PGS. [37]

Utilidad clínica y uso actual

Un estudio de referencia que examinó el papel de las puntuaciones de riesgo poligénico en la enfermedad cardiovascular revitalizó el interés por el potencial clínico de las puntuaciones poligénicas. [4] Este estudio demostró que un individuo con la puntuación de riesgo poligénico más alta (1 %) tenía un riesgo cardiovascular de por vida >10 %, que era comparable a aquellos con variantes genéticas raras. Esta comparación es importante porque la práctica clínica puede verse influenciada por saber qué individuos tienen esta causa genética rara de enfermedad cardiovascular. [55] Desde este estudio, las puntuaciones de riesgo poligénico han demostrado ser prometedoras para la predicción de enfermedades en otros rasgos. [8] Las puntuaciones de riesgo poligénico se han estudiado ampliamente en obesidad, enfermedad de la arteria coronaria, diabetes, cáncer de mama, cáncer de próstata, enfermedad de Alzheimer y enfermedades psiquiátricas. [9]

A partir de enero de 2021, proporcionar PRS directamente a las personas estaba en ensayos de investigación en sistemas de salud de todo el mundo, pero aún no se ofrece como estándar de atención. [56] Por lo tanto, la mayor parte del uso se realiza a través de pruebas genéticas de consumo , donde varias empresas privadas informan PRS para una serie de enfermedades y rasgos. Los consumidores descargan sus datos de genotipo (variante genética) y los cargan en calculadoras de PRS en línea, por ejemplo, Scripps Health , Impute.me o Color Genomics . [57] La ​​motivación informada con más frecuencia por las personas para buscar informes de PRS es la curiosidad general (98,2 %), y las reacciones generalmente se mezclan con malas interpretaciones comunes. [58] Se especula que el uso personal de PRS podría contribuir a las opciones de tratamiento, pero que se necesitan más datos. [56] A partir de 2020, un uso más típico fue que los médicos se enfrentan a personas con PRS específicos de la enfermedad derivados comercialmente con la expectativa de que el médico los interprete, algo que puede crear cargas adicionales para el sistema de atención clínica. [56] [59]

Desafíos y riesgos en contextos clínicos

En un nivel fundamental, el uso de puntuaciones poligénicas en el contexto clínico tendrá problemas técnicos similares a los de las herramientas existentes. Por ejemplo, si una herramienta no está validada en una población diversa, puede exacerbar las disparidades con una eficacia desigual entre las poblaciones. Esto es especialmente importante en genética, donde, a partir de 2018, la mayoría de los estudios hasta la fecha se han realizado en europeos. [60] Otros desafíos que pueden surgir incluyen la precisión con la que se puede calcular la puntuación de riesgo poligénico y la precisión que debe tener para su utilidad clínica. [61] Incluso si una puntuación poligénica se calcula y calibra con precisión para una población, su interpretación debe abordarse con cautela. En primer lugar, es importante darse cuenta de que los rasgos poligénicos son diferentes de los rasgos monogénicos; estos últimos provienen de menos loci genéticos y se pueden detectar con mayor precisión. Las pruebas genéticas a menudo son difíciles de interpretar y requieren asesoramiento genético. Actualmente, los resultados de las puntuaciones poligénicas se están compartiendo con los médicos. [62] Dado que las pruebas genéticas monogénicas son mucho más maduras que las puntuaciones poligénicas, podemos buscar allí una aproximación del impacto clínico de las puntuaciones poligénicas. Si bien algunos estudios han encontrado efectos negativos de devolver los resultados genéticos monogénicos a los pacientes, [63] la mayoría de los estudios han demostrado que las consecuencias negativas son menores. [64]

Beneficios en humanos

A diferencia de muchos otros métodos de laboratorio clínico o de imágenes, el riesgo genético de la línea germinal de un individuo se puede calcular al nacer para una variedad de enfermedades después de secuenciar su ADN una vez. [61] [8] Por lo tanto, las puntuaciones poligénicas pueden ser en última instancia una medida rentable que puede ser informativa para el manejo clínico. Además, la puntuación de riesgo poligénico puede ser informativa a lo largo de la vida de un individuo, ayudando a cuantificar el riesgo genético de por vida para ciertas enfermedades. Para muchas enfermedades, tener un fuerte riesgo genético puede resultar en un inicio más temprano de la presentación (por ejemplo, hipercolesterolemia familiar). [65] Reconocer una mayor carga genética antes puede permitir a los médicos intervenir antes y evitar diagnósticos tardíos. La puntuación poligénica se puede combinar con factores de riesgo tradicionales para aumentar la utilidad clínica. [66] [67] [68] [69] Por ejemplo, las puntuaciones de riesgo poligénico pueden ayudar a mejorar el diagnóstico de enfermedades. Esto es especialmente evidente al distinguir la diabetes tipo 1 de la tipo 2. [70] Asimismo, un enfoque basado en la puntuación de riesgo poligénico puede reducir los procedimientos de diagnóstico invasivos como se demuestra en la enfermedad celíaca. [71] Las puntuaciones poligénicas también pueden permitir a las personas modificar sus estilos de vida para reducir el riesgo de enfermedades. Si bien hay cierta evidencia de modificación de la conducta como resultado de conocer la predisposición genética de una persona, [72] [73] [74] se requiere más trabajo para evaluar las conductas modificadoras de riesgo en una variedad de diferentes estados de enfermedad. [61] La detección a nivel de población es otro caso de uso de las puntuaciones poligénicas. El objetivo de la detección a nivel de población es identificar a los pacientes con alto riesgo de una enfermedad que se beneficiarían de un tratamiento existente. [75] Las puntuaciones poligénicas pueden identificar un subconjunto de la población con alto riesgo que podría beneficiarse de la detección. Se están realizando varios estudios clínicos en cáncer de mama [76] [77] y la enfermedad cardíaca es otra área que podría beneficiarse de un programa de detección basado en puntuaciones poligénicas. [61]

Aplicaciones no predictivas

Existe una variedad de aplicaciones para las puntuaciones poligénicas. En humanos, las puntuaciones poligénicas se calcularon originalmente en un esfuerzo por predecir la prevalencia y etiología de enfermedades hereditarias complejas , que generalmente se ven afectadas por muchas variantes genéticas que individualmente confieren un pequeño efecto al riesgo general. Además, una puntuación poligénica se puede utilizar de varias maneras diferentes: como un límite inferior para probar si las estimaciones de heredabilidad pueden estar sesgadas; como una medida de superposición genética de rasgos ( correlación genética ), que podría indicar, por ejemplo, bases genéticas compartidas para grupos de trastornos mentales; como un medio para evaluar las diferencias grupales en un rasgo como la altura, o para examinar los cambios en un rasgo a lo largo del tiempo debido a la selección natural indicativa de un barrido selectivo suave (como, por ejemplo, para la inteligencia, donde los cambios en la frecuencia serían demasiado pequeños para detectarlos en cada impacto individual pero no en la puntuación poligénica general); en la aleatorización mendeliana (asumiendo que no hay pleiotropía con los rasgos relevantes); para detectar y controlar la presencia de confusiones genéticas en los resultados (por ejemplo, la correlación de la esquizofrenia con la pobreza); o para investigar las interacciones y correlaciones entre genes y ambiente . Las puntuaciones poligénicas también tienen propiedades estadísticas útiles en las pruebas de asociación (genómica), por ejemplo, para tener en cuenta los efectos de fondo específicos de los resultados y/o mejorar el poder estadístico . [78] [79] [80]

Aplicaciones en especies no humanas

El beneficio de las puntuaciones poligénicas es que se pueden utilizar para predecir el futuro de los cultivos, la cría de animales y los seres humanos por igual. Aunque los mismos conceptos básicos subyacen a estas áreas de predicción, enfrentan diferentes desafíos que requieren diferentes metodologías. La capacidad de producir un tamaño de familia muy grande en especies no humanas, acompañada de una selección deliberada, conduce a una población efectiva más pequeña, mayores grados de desequilibrio de ligamiento entre individuos y una relación genética promedio más alta entre los individuos dentro de una población. Por ejemplo, los miembros de las razas de plantas y animales que los humanos han creado efectivamente, como el maíz moderno o el ganado doméstico , están todos técnicamente "relacionados". En la predicción genómica humana, por el contrario, se seleccionan individuos no relacionados en grandes poblaciones para estimar los efectos de los SNP comunes. Debido a que la población efectiva es más pequeña en el ganado, el coeficiente medio de relación entre dos individuos es probablemente alto, y los SNP comunes etiquetarán las variantes causales a una distancia física mayor que para los humanos; esta es la razón principal de las estimaciones de heredabilidad basadas en SNP más bajas para los humanos en comparación con el ganado. En ambos casos, sin embargo, el tamaño de la muestra es clave para maximizar la precisión de la predicción genómica. [81]

Aunque la puntuación de predicción genómica moderna en humanos se conoce generalmente como "puntuación poligénica" (PGS) o "puntuación de riesgo poligénico" (PRS), en el ganado el término más común es "valor genético estimado genómico" o GEBV (similar al más conocido "EBV", pero con datos genotípicos). Conceptualmente, un GEBV es lo mismo que un PGS: una función lineal de variantes genéticas que se ponderan cada una por el efecto aparente de la variante. A pesar de esto, la predicción poligénica en el ganado es útil por una razón fundamentalmente diferente a la de los humanos. En los humanos, un PRS se utiliza para la predicción del fenotipo individual, mientras que en el ganado un GEBV se utiliza típicamente para predecir el valor promedio de la descendencia de un fenotipo de interés en términos del material genético que heredó de un progenitor. De esta manera, un GEBV puede entenderse como el promedio de la descendencia de un individuo o par de animales individuales. Los GEBV también se comunican típicamente en las unidades del rasgo de interés. Por ejemplo, el aumento esperado en la producción de leche de la descendencia de un progenitor específico en comparación con la descendencia de una población de referencia podría ser una forma típica de utilizar un GEBV en la cría y selección de vacas lecheras. [81]

Notas

A. ^ La preimpresión enumera el AUC para PRS puro, mientras que la versión publicada del artículo solo enumera el AUC para PGS combinado con información sobre edad, sexo y matriz de genotipado.

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Lectura adicional

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