Los proteoglicanos de sulfato de condroitina ( CSPG ) son proteoglicanos que constan de un núcleo proteico y una cadena lateral de sulfato de condroitina . Se sabe que son componentes estructurales de una variedad de tejidos humanos, incluido el cartílago , y también desempeñan funciones clave en el desarrollo neuronal y la formación de cicatrices gliales . Se sabe que participan en ciertos procesos celulares, como la adhesión celular , el crecimiento celular, la unión a receptores, la migración celular y la interacción con otros constituyentes de la matriz extracelular . [1] También se sabe que interactúan con laminina , fibronectina , tenascina y colágeno . [1] Los CSPG generalmente son secretados por las células.
Es importante destacar que se sabe que los CSPG inhiben la regeneración de los axones después de una lesión de la médula espinal . Los CSPG contribuyen a la formación de cicatrices gliales después de la lesión, actuando como una barrera contra el crecimiento de nuevos axones en el sitio de la lesión. [2] Los CSPG desempeñan un papel crucial a la hora de explicar por qué la médula espinal no se autoregenera después de una lesión.
Los proteoglicanos de sulfato de condroitina están compuestos por una proteína central y una cadena lateral de azúcar. La proteína central es generalmente una glicoproteína y las cadenas laterales son cadenas de azúcar de glucosaminoglicano (GAG) unidas mediante un enlace covalente . [1] Las cadenas laterales de GAG tienen diferentes longitudes según el CSPG. Cada cadena GAG consta de un patrón lineal de unidades de monosacáridos alternas : ácido urónico y N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina . [1]
Se han identificado las siguientes CSPG:
Neurocan, brevican, versican y aggrecan comparten dominios N-terminal y C-terminal similares . [3]
Los CSPG desempeñan un papel activo en el desarrollo neuronal de los bebés posnatales. Durante el desarrollo, los CSPG actúan como señales de orientación para desarrollar conos de crecimiento . [2] Los CSPG guían los conos de crecimiento mediante el uso de señales negativas, como se ve por el hecho de que los axones en crecimiento evitan las áreas densas de CSPG. [2] Las pruebas realizadas en placas de techo embrionarias, ubicadas en la línea media dorsal de la médula espinal en desarrollo , respaldan esto. Se encontraron CSPG cerca y alrededor de las placas del techo embrionario que inhibían el alargamiento del axón a través de la médula espinal y dirigían los axones en otra dirección, pero estaban ausentes en las placas del techo que atraían el alargamiento del axón. [4] Estos resultados sugieren que los CSPG actúan en el desarrollo neuronal como una señal inhibidora para ayudar a guiar los axones en crecimiento.
Los CSPG han sido implicados en la inhibición de la regeneración axonal y la neurogénesis después de una lesión del sistema nervioso central . [5] Se sabe que los CSPG son parte de la cicatriz glial que se forma después de la lesión y actúan como una barrera para prevenir la extensión y el nuevo crecimiento del axón. [6] Los estudios que examinan los niveles de CSPG (neurocan, brevican, versican y fosfacan) en ratas antes de la lesión de la médula espinal y después de la lesión de la médula espinal indican que existe una gran regulación positiva de estos CSPG después de que se induce la lesión. [3] Los niveles de neurocan, brevican y versican están regulados al alza un día después de la lesión, y neurocan y versican permanecen elevados 4 semanas después de la lesión (brevican permaneció elevado 8 semanas después de la lesión, el último momento del estudio). [3] Fosfacan no mostró ninguna regulación positiva hasta 4 semanas después de la lesión. [3] Estos resultados, junto con resultados anteriores que muestran que los CSPG inhiben el crecimiento de los axones, sugieren que estos cuatro CSPG trabajan juntos para inhibir el crecimiento de los axones en la lesión de la médula espinal.
Se ha sugerido que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) regula la función del CSPG. Se ha demostrado que la inhibición del EGFR bloquea las actividades de ciertos CSPG, incluidos neurocan, fosfacan, versican y agrecan. [7] Cuando el EGFR estaba inactivo, los CSPG tenían poco efecto sobre las neuronas. [7] Como resultado, se produjo neurogénesis, con una formación de neuronas significativamente más largas y muchas más que las observadas con EGFR activo. [7] Cuando EGFR está activo, CSPG funcionó normalmente, restringiendo la neurogénesis. [7] Los medicamentos que manipulan el EGFR pueden ser útiles para prevenir los efectos adversos que tienen los CSPG durante la lesión de la médula espinal.
PTP-sigma (una proteína tirosina fosfatasa transmembrana ) es un receptor descubierto recientemente para CSPG y es importante para el funcionamiento adecuado de CSPG. PTP-sigma se une con muy alta afinidad a los CSPG, específicamente a neurocan y agrecan. [8] Para simular situaciones más fisiológicas, los investigadores observaron los efectos de PTP-sigma en los sitios de lesión de la médula espinal en ratones. Los ratones con lesión inducida de la médula espinal que carecían de PTP-sigma mostraron un crecimiento de axones significativamente mayor, con cantidades normales de CSPG presentes. [8] Esto sugiere que sin PTP-sigma, los CSPG no pueden unirse a nada para funcionar correctamente en el sitio de una cicatriz glial. [8] Debido a que PTP-sigma es un receptor funcional para CSPG y promueve el funcionamiento adecuado de los CSPG, los medicamentos que manipulan PTP-sigma pueden ayudar a los pacientes con lesión de la médula espinal.
El interferón gamma (IFN-gamma) es una citocina útil para combatir infecciones bacterianas y ayudar a suprimir tumores. También se ha demostrado que es beneficioso para disminuir la expresión de CSPG después de una lesión de la médula espinal. Utilizando inmunohistoquímica, los científicos han demostrado que los CSPG en el sitio de la lesión de la médula espinal en ratones disminuyeron significativamente cuando se trataron con IFN-gamma en comparación con ratones sin tratamientos con IFN-gamma. [9] Los ratones de control tenían un 80% más de niveles de CSPG después de una lesión de la médula espinal en comparación con los ratones tratados con IFN-gamma, y los científicos sugieren que el IFN-gamma funciona inhibiendo la expresión del ARNm . [9]
Se ha demostrado que la inhibición del CSPG del recrecimiento de axones y la neurogénesis después de una lesión de la médula espinal está asociada con la vía de la proteína quinasa asociada a rho (ROCK). [6] Los estudios han demostrado que cuando los CSPG inhiben el crecimiento de axones en la cicatriz glial, se activa la vía ROCK. [6] Sin embargo, utilizando C3 transferasa e Y27632 , dos inhibidores de la vía de señalización ROCK, los investigadores demostraron que la neurogénesis y la longitud de las nuevas neuronas aumentaron significativamente. [6] Con la C3 transferasa, hubo un aumento del 57 % en la longitud de las nuevas neuronas, y Y27632 produjo un aumento del 77 % en la longitud. [6] La neurogénesis mejoró mucho, pero no es cuantificable. La desactivación de la vía ROCK disminuyó en gran medida la inhibición del recrecimiento de axones por CSPG. Estos resultados indican que el efecto CSPG de la inhibición de la neurogénesis está mediado a través de la vía ROCK.
Los proteoglicanos de sulfato de condroitina se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer , los accidentes cerebrovasculares y la epilepsia .
Los dos marcadores principales de la enfermedad de Alzheimer son los ovillos neurofibrilares (NFT) y las placas seniles (SP). Los estudios han demostrado que los CSPG están presentes en los NFT y SP de la corteza frontal y el hipocampo de los cerebros postmortem de pacientes con Alzheimer. CSPG-4 y CSPG-6 están localizados en el perímetro de NFT y SP, y también se encontraron en neuronas distróficas. [10] Dados los efectos inhibidores de los CSPG, estos resultados sugieren que los CSPG desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y podrían ser responsables de facilitar la regresión de las neuronas alrededor de los NFT y los SP. [10] Los medicamentos dirigidos a los CSPG en NFT y SP pueden ayudar a aliviar algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. [ se necesita aclaración ] [ se necesita cita ]
Un derrame cerebral es una pérdida repentina de la función cerebral debido a un coágulo de sangre o a una fuga de sangre en el cerebro. A menudo, un derrame cerebral debilita gravemente al paciente. Sin embargo, en aquellos pacientes que recuperan parte de la función cerebral en las áreas afectadas, se ha demostrado que se produce una regulación negativa de los CSPG. Después de un accidente cerebrovascular, se produce plasticidad en algunas regiones del cerebro y se asocia con cierto retorno de la función cerebral. [11] Las ratas que pudieron recuperarse de un accidente cerebrovascular inducido tenían una regulación negativa de varios CSPG, incluidos el agrecano, el versicano y el fosfacano. [11] Las ratas que no recuperaron ninguna función cerebral no tuvieron una regulación negativa significativa de los CSPG. La reducción de CSPG en ratas que recuperaron parte de su función cerebral después de un accidente cerebrovascular sugiere que se podrían establecer más conexiones neurológicas con menos CSPG presentes. Los medicamentos que pueden regular a la baja los CSPG pueden ayudar a restablecer una mayor función cerebral en los pacientes con accidente cerebrovascular. [ se necesita aclaración ] [ se necesita cita ]
La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por una actividad neurológica excesiva en el cerebro, que provoca convulsiones . Los investigadores han observado que los CSPG están algo eliminados del cerebro en pacientes con epilepsia. [11] Las investigaciones han demostrado una disminución del fosfacano tanto en el lóbulo temporal como en el hipocampo en casos de epilepsia, lo que sugiere que los CSPG desempeñan un papel en el control del recrecimiento axonal. [11]