Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
Versican es un proteoglicano de matriz extracelular grande que está presente en una variedad de tejidos humanos. Está codificado por el gen VCAN . [5] [6]
Versican es un proteoglicano de sulfato de condroitina de gran tamaño con una masa molecular aparente de más de 1000 kDa. En 1989, Zimmermann y Ruoslahti clonaron y secuenciaron la proteína central del proteoglicano sulfato de condroitina de fibroblastos. [7] Lo designaron versican en reconocimiento a su estructura modular versátil.
Versican pertenece a la familia de proteínas lecticanas , con agrecan (abundante en el cartílago ), brevican y neurocan (proteoglicanos del sistema nervioso) como otros miembros. Versican también se conoce como proteína central de proteoglicano de sulfato de condroitina 2 o proteoglicano de sulfato de condroitina 2 (CSPG2) y PG-M.
Estructura
Estos proteoglicanos comparten regiones de unión globulares homólogas N-terminal , C-terminal y glucosaminoglucano (GAG).
El dominio globular N-terminal (G1) consta de un bucle similar a Ig y dos módulos de enlace, y tiene propiedades de unión a hialuronano (HA).
Versican se presenta en 5 isoformas: V0, V1, V2, V3, V4. [8]
El dominio central de versican V0 contiene los dominios GAG-α y GAG-β. Las isoformas V1 tienen el dominio GAG-β, V2 tiene el dominio GAG-α, V3 carece de dominios de unión GAG y V4 tiene una parte del dominio GAG-β. Los GAG, al estar compuestos de unidades disacáridas repetidas, contribuyen a la carga negativa y muchas otras propiedades de los proteoglicanos.
El dominio globular C-terminal (G3) consta de una o dos repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (EGF), un dominio de lectina de tipo C y un dominio similar a la proteína reguladora del complemento (CRP). El dominio C-terminal se une a una variedad de ligandos en la ECM que contribuyen significativamente a las funciones de los lecticanos.
Función
Se ha estudiado ampliamente el papel del versican en la adhesión, migración y proliferación celular. Versican a menudo se considera una molécula antiadherente. Teniendo en cuenta el gran tamaño (>1000 kDa) y la capacidad de hidratación del versican, es posible que la interacción de las integrinas (gran familia de moléculas de adhesión celular) con sus receptores de la superficie celular esté estéricamente impedida.
La expresión de versican se observa en varios tejidos adultos, como los vasos sanguíneos, la piel y el corazón en desarrollo. Las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, las células epiteliales de la piel y las células del sistema nervioso central y periférico son algunos ejemplos de tipos de células que expresan versican fisiológicamente. Versican participa en el desarrollo, guiando la migración de células embrionarias importantes en la formación del corazón y delineando el camino para la migración de las células de la cresta neural .
extremo N
El N-terminal de versican tiene un papel importante en el mantenimiento de la integridad de la ECM al interactuar con el hialuronano. También se han estudiado sus interacciones con la proteína de enlace.
Región de unión a glucosaminoglucano
El dominio central de Versican está decorado con glucosaminoglicanos. La diversidad estructural y funcional de Versican aumenta con las variaciones en los patrones de sulfatación de GAG y el tipo de cadenas de GAG unidas a la proteína central. Hay un solo gen versican, sin embargo, el corte y empalme alternativo de su ARNm produce 4 isoformas versican distintas que difieren en su número potencial de cadenas GAG. Todas las isoformas tienen dominios homólogos N-terminal (unión a HA) y C-terminal (similar a lectina). El dominio central de versican V0 contiene los dominios GAG-α y GAG-β. Las isoformas V1 tienen el dominio GAG-β, V2 tiene el dominio GAG-α y V3 carece de dominios de unión GAG y solo consta de los dominios globulares N-terminal y C-terminal. Se sabe que las isoformas se expresan diferencialmente en diferentes tipos de tejidos. La importancia biológica del empalme alternativo aún no se ha determinado.
Debido a sus sulfatos o grupos carboxilo cargados negativamente, las cadenas de sulfato de condroitina son atraídas por diversas moléculas cargadas positivamente, como ciertos factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. Esta interacción en la matriz extracelular o en la superficie celular es importante en la formación de gradientes inmovilizados de estos factores, su protección contra la escisión proteolítica y su presentación a receptores específicos de la superficie celular. La unión de versican con las moléculas de adhesión de leucocitos L-selectina, P-selectina y CD44 también está mediada por la interacción de las cadenas CS de versican con el dominio de unión a carbohidratos de estas moléculas. Tanto CD44 como L-selectina han sido implicados en el tráfico de leucocitos. También se ha examinado la capacidad de versican para unirse a un gran panel de quimiocinas y las consecuencias biológicas de dicha unión. Versican puede unirse a quimiocinas específicas a través de sus cadenas CS y esta interacción regula negativamente la función de las quimiocinas. Recientemente, a la luz de los resultados de que las isoformas V1 y V2 de versican tienen efectos opuestos sobre la proliferación celular, el dominio de glucosaminoglicano GAG-β se ha implicado en la proliferación celular mejorada por versican y en la reducción de la apoptosis celular inducida por versican.
extremo C
El C-terminal de Versican interactúa con una variedad de moléculas en la matriz. Una familia importante de ligandos es la familia de la tenascina . [9] Por ejemplo, el dominio de lectina C de versican interactúa con la tenascina R a través de su dominio repetido 3-5 de fibronectina tipo III (FnIII) de una manera dependiente del calcio, in vivo . Diferentes dominios de tenascina interactúan con una amplia gama de receptores celulares, incluidas integrinas, moléculas de adhesión celular y miembros de las familias de proteoglicanos sindecano y glipicano. El dominio C-terminal de Versican interactúa con fibulina-2 , una proteína cuya expresión está asociada con la de versican en el corazón en desarrollo. El dominio EGF del terminal C de versican también se une a la molécula del receptor de EGF in vivo .
Significación clínica
Versican es un factor clave en la inflamación a través de interacciones con moléculas de adhesión en las superficies de los leucocitos inflamatorios e interacciones con quimiocinas que participan en el reclutamiento de células inflamatorias.
En el sistema nervioso central adulto, el versican se encuentra en las redes perineuronales , donde puede estabilizar las conexiones sinápticas. Versican también puede inhibir la regeneración del sistema nervioso y el crecimiento axonal después de una lesión en el sistema nervioso central.
Cáncer y metástasis
A menudo se observa una mayor expresión de versican en el crecimiento de tumores en tejidos como la mama, el cerebro, [10] ovario, el tracto gastrointestinal, la próstata y el melanoma , sarcoma y mesotelioma peritoneal . Una quinta isoforma de versican, V4, que es similar a V1 pero con una región beta-GAG acortada, está presente y regulada positivamente en el cáncer de mama humano . [8]
"Versican es necesario para que el carcinoma de pulmón de Lewis en ratones metastatice en el pulmón, el hígado y las glándulas suprarrenales, actuando a través de TLR2 para activar las células mieloides y producir TNF-alfa ". [11]
Trastornos pulmonares
Versican aumenta en la matriz extracelular del tejido cambiante en trastornos inflamatorios pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). [12] Las células ( miofibroblastos , macrófagos y otras células inflamatorias) pueden migrar más fácilmente a través de la matriz extracelular que tiene un mayor contenido de versicano.
Trastornos de la piel
Los depósitos de versican no están presentes en la piel normal , pero se encuentran en la dermis reticular durante la cicatrización queloide , una afección en la que la formación de cicatrices se vuelve descontrolada y se produce un crecimiento excesivo de tejido cutáneo en el sitio de la herida . [13]
Interacciones
Se ha demostrado que Versican interactúa con hialuronano y una proteína de enlace (proteína de enlace 1 de hialuronano y proteoglicano; HAPLN1 ). [14]
Referencias
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Versican identificado como un objetivo directo de miR-126a-5p que induce el acortamiento de los telómeros, la senescencia y el activador de la vía del factor nuclear κB (NF-κB)
enlaces externos
- La entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre vitreorretinopatía relacionada con VCAN incluye: degeneración vitreorretiniana de Wagner (síndrome de Wagner), vitreorretinopatía erosiva (ERVR)
- Versicans en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.