La ototoxicidad es la propiedad de resultar tóxico para el oído ( oto- ), concretamente para la cóclea o el nervio auditivo y en ocasiones para el sistema vestibular , por ejemplo, como efecto secundario de un fármaco. Los efectos de la ototoxicidad pueden ser reversibles y temporales, o irreversibles y permanentes. Ha sido reconocido desde el siglo XIX. [1] Hay muchos medicamentos ototóxicos bien conocidos que se utilizan en situaciones clínicas y se recetan, a pesar del riesgo de trastornos auditivos, para afecciones de salud muy graves. [2] Los medicamentos ototóxicos incluyen antibióticos (como gentamicina , estreptomicina , tobramicina ), diuréticos de asa (como furosemida ) y agentes de quimioterapia a base de platino (como cisplatino y carboplatino ). También se ha demostrado que varios fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) son ototóxicos. [3] [4] Esto puede provocar pérdida auditiva neurosensorial , desequilibrio o ambos. También se ha demostrado que algunas sustancias químicas ambientales y ocupacionales afectan el sistema auditivo e interactúan con el ruido. [5]
Los síntomas de ototoxicidad incluyen pérdida auditiva parcial o profunda , vértigo y tinnitus . [6]
La cóclea es principalmente una estructura auditiva situada en el oído interno. Es el caparazón en forma de caracol que contiene varias terminaciones nerviosas lo que hace posible la audición. [7] La ototoxicidad suele producirse cuando el oído interno se envenena con medicamentos que dañan la cóclea, el vestíbulo, los canales semicirculares o el nervio auditivo/vestibulococlear. La estructura dañada produce entonces los síntomas que presenta el paciente. La ototoxicidad en la cóclea puede causar pérdida de audición en los rangos de tonos de alta frecuencia o sordera completa, o pérdidas en puntos intermedios. [8] Puede presentarse con síntomas bilateralmente simétricos o asimétricos, con un oído desarrollando la afección tras el otro o no desarrollarlo en absoluto. [8] Los plazos para el progreso de la enfermedad varían mucho y los síntomas de pérdida auditiva pueden ser temporales o permanentes. [7]
El vestíbulo y el canal semicircular son componentes del oído interno que comprenden el sistema vestibular. Juntos detectan todas las direcciones del movimiento de la cabeza. En el vestíbulo se encuentran dos tipos de órganos otolíticos : el sáculo , que apunta verticalmente y detecta la aceleración vertical, y el utrículo , que apunta horizontalmente y detecta la aceleración horizontal. Los órganos otolíticos en conjunto perciben la posición de la cabeza con respecto a la gravedad cuando el cuerpo está estático; luego el movimiento de la cabeza cuando se inclina; y cambios de tono durante cualquier movimiento lineal de la cabeza. El sáculo y el utrículo detectan diferentes movimientos, cuya información el cerebro recibe e integra para determinar dónde está la cabeza y cómo y hacia dónde se mueve.
Los canales semicirculares son tres estructuras óseas llenas de líquido. Al igual que el vestíbulo, el objetivo principal de los canales es detectar movimiento. Cada canal está orientado en ángulo recto con respecto a los demás, lo que permite detectar movimiento en cualquier plano. El canal posterior detecta el movimiento de balanceo o movimiento alrededor del eje X; el canal anterior detecta el tono o movimiento alrededor del eje Y; el canal horizontal detecta el movimiento de guiñada o movimiento alrededor del eje Z. Cuando un medicamento es tóxico en el vestíbulo o en los canales semicirculares, el paciente siente una pérdida de equilibrio u orientación en lugar de pérdida de audición. Los síntomas en estos órganos se presentan como vértigo, dificultades para caminar en condiciones de poca luz y oscuridad, desequilibrio, oscilopsia entre otros. [8] Cada uno de estos problemas está relacionado con el equilibrio y la mente se confunde con la dirección del movimiento o la falta de movimiento. Tanto el vestíbulo como los canales semicirculares transmiten información al cerebro sobre el movimiento; cuando se envenenan, no pueden funcionar correctamente, lo que provoca una falta de comunicación con el cerebro.
Cuando la ototoxicidad afecta el vestíbulo y/o los canales semicirculares, el ojo también puede verse afectado. El nistagmo y la oscilopsia son dos condiciones que se superponen a los sistemas vestibular y ocular. Estos síntomas hacen que el paciente tenga dificultades para ver y procesar imágenes. El cuerpo intenta inconscientemente compensar las señales de desequilibrio que se envían al cerebro tratando de obtener señales visuales que respalden la información que recibe. Esto da como resultado esa sensación de mareo y "mareo" que los pacientes usan para describir afecciones como oscilopsia y vértigo. [8]
El VIII par craneal es el componente del oído menos afectado cuando surge la ototoxicidad, pero si el nervio se ve afectado, el daño suele ser permanente. Los síntomas se presentan similares a los resultantes del daño vestibular y coclear, incluidos tinnitus, zumbidos en los oídos, dificultad para caminar, sordera y problemas de equilibrio y orientación.
Los antibióticos de la clase de los aminoglucósidos , como la gentamicina y la tobramicina , pueden producir cocleotoxicidad a través de un mecanismo poco comprendido. [9] Puede ser el resultado de la unión de antibióticos a los receptores NMDA en la cóclea y del daño a las neuronas a través de excitotoxicidad . [10] La producción de especies reactivas de oxígeno inducida por aminoglucósidos también puede dañar las células de la cóclea . [11] La dosificación una vez al día [12] y la coadministración de N -acetilcisteína [13] pueden proteger contra la ototoxicidad inducida por aminoglucósidos. La actividad antibacteriana de los compuestos aminoglucósidos se debe a la inhibición de la función de los ribosomas y estos compuestos inhiben de manera similar la síntesis de proteínas por parte de los ribosomas mitocondriales porque las mitocondrias evolucionaron a partir de un ancestro bacteriano. [14] En consecuencia, los efectos de los aminoglucósidos sobre la producción de especies reactivas de oxígeno, así como la desregulación de la homeostasis de los iones de calcio celular, pueden resultar de la alteración de la función mitocondrial. [15] La ototoxicidad de la gentamicina se puede aprovechar para tratar a algunas personas con la enfermedad de Ménière destruyendo el oído interno, lo que detiene los ataques de vértigo pero causa sordera permanente. [16] Debido a los efectos sobre las mitocondrias, ciertos trastornos mitocondriales hereditarios provocan una mayor sensibilidad a los efectos tóxicos de los aminoglucósidos.
Los antibióticos macrólidos , incluida la eritromicina , se asocian con efectos ototóxicos reversibles. [6] El mecanismo subyacente de la ototoxicidad puede ser la alteración del transporte de iones en la estría vascular . [6] Los factores predisponentes incluyen insuficiencia renal , insuficiencia hepática y trasplante reciente de órganos . [6]
Ciertos tipos de diuréticos se asocian con distintos niveles de riesgo de ototoxicidad. Los diuréticos de asa y tiazídicos conllevan este efecto secundario. El diurético de asa furosemida se asocia con ototoxicidad, en particular cuando las dosis exceden los 240 mg por hora. [17] El compuesto relacionado ácido etacrínico tiene una mayor asociación con la ototoxicidad y, por lo tanto, se usa solo en pacientes con alergias a las sulfas. Se cree que los diuréticos alteran el gradiente iónico dentro de la estría vascular . [18] La bumetanida confiere un menor riesgo de ototoxicidad en comparación con la furosemida. [6]
Los agentes quimioterapéuticos que contienen platino , incluidos el cisplatino y el carboplatino , se asocian con cocleotoxicidad caracterizada por una pérdida auditiva progresiva de alta frecuencia con o sin tinnitus (zumbidos en los oídos). [19] La ototoxicidad se observa con menos frecuencia con el compuesto relacionado oxaliplatino . [20] La gravedad de la ototoxicidad inducida por cisplatino depende de la dosis acumulativa administrada [21] y de la edad del paciente, siendo los niños pequeños los más susceptibles. [22] Se desconoce el mecanismo exacto de la ototoxicidad del cisplatino. Se entiende que el fármaco daña múltiples regiones de la cóclea, provocando la muerte de las células ciliadas externas , así como daño a las neuronas del ganglio espiral y a las células de la estría vascular . [23] La retención a largo plazo de cisplatino en la cóclea puede contribuir al potencial cocleotóxico del fármaco. [24] Una vez dentro de la cóclea, se ha propuesto que el cisplatino causa toxicidad celular a través de varios mecanismos diferentes, incluida la producción de especies reactivas de oxígeno . [25] La menor incidencia de ototoxicidad por oxaliplatino se ha atribuido a una menor absorción del fármaco por las células de la cóclea. [20] La administración de amifostina se ha utilizado en un intento de prevenir la ototoxicidad inducida por cisplatino, pero la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica recomienda contra su uso rutinario. [26]
Los alcaloides de la vinca , [27] [28] [29], incluida la vincristina , [30] también se asocian con ototoxicidad reversible. [6]
Las preparaciones tópicas para la piel como la clorhexidina y el alcohol etílico tienen el potencial de ser ototóxicas si ingresan al oído interno a través de la membrana de la ventana redonda . [6] Este potencial se observó por primera vez después de que un pequeño porcentaje de pacientes sometidos a operaciones tempranas de miringoplastia experimentaran una pérdida auditiva neurosensorial grave. Se encontró que en todas las operaciones que involucraron esta complicación la esterilización preoperatoria se realizó con clorhexidina. [31] La ototoxicidad de la clorhexidina fue confirmada además por estudios con modelos animales. [6]
Se ha demostrado que otras preparaciones cutáneas son potencialmente ototóxicas en modelos animales. Estas preparaciones incluyen ácido acético , propilenglicol , compuestos de amonio cuaternario y cualquier preparación a base de alcohol. Sin embargo, es difícil extrapolar estos resultados a la ototoxicidad humana porque la membrana de la ventana redonda humana es mucho más gruesa que en cualquier modelo animal. [6]
En dosis altas, la quinina, la aspirina y otros salicilatos también pueden causar tinnitus agudo y pérdida de audición en ambos oídos, que generalmente es reversible al suspender el medicamento. [6] Los medicamentos para la disfunción eréctil pueden tener el potencial de causar pérdida de audición. [32] Sin embargo, el vínculo entre los medicamentos para la disfunción eréctil y la pérdida de audición sigue siendo incierto. [33]
No se ha descubierto que la exposición previa al ruido potencie la pérdida auditiva ototóxica. [34] [35] La Academia Estadounidense de Audiología incluye en su declaración de posición que la exposición al ruido al mismo tiempo que los aminoglucósidos puede exacerbar la ototoxicidad. La Academia Estadounidense de Audiología recomienda que las personas tratadas con quimioterapia ototóxica eviten niveles excesivos de ruido durante el tratamiento y durante varios meses después de suspenderlo. Los opiáceos en combinación con niveles excesivos de ruido también pueden tener un efecto aditivo sobre la pérdida auditiva ototóxica. [36]
También se observan efectos ototóxicos con la quinina , pesticidas , solventes , asfixiantes y metales pesados como el mercurio y el plomo . [5] [6] [37] Cuando se combinan múltiples ototóxicos, el riesgo de pérdida de audición aumenta. [38] [39] Como estas exposiciones son comunes, esta discapacidad auditiva puede afectar muchas ocupaciones e industrias. [40] [41] Ejemplos de actividades que a menudo tienen exposición tanto al ruido como a solventes incluyen: [42]
Los productos químicos ototóxicos en el medio ambiente (procedentes del aire o agua contaminados) o en el lugar de trabajo interactúan con las tensiones mecánicas sobre las células ciliadas de la cóclea de diferentes maneras. En el caso de mezclas que contienen disolventes orgánicos como tolueno , estireno o xileno , la exposición combinada con ruido aumenta el riesgo de pérdida auditiva ocupacional de forma sinérgica . [5] [43] El riesgo es mayor cuando la exposición simultánea es con ruido impulsivo. [44] [45] Se ha demostrado que el monóxido de carbono aumenta la gravedad de la pérdida auditiva provocada por el ruido. [43] Dado el riesgo potencial de pérdida de audición, la exposición y el contacto con productos como combustibles, diluyentes de pintura, desengrasantes, aguarrás y gases de escape deben reducirse al mínimo. [46] La exposición al ruido debe mantenerse por debajo de los 85 decibeles y la exposición a sustancias químicas debe estar por debajo de los límites de exposición recomendados por las agencias reguladoras.
La exposición a medicamentos combinada con ruido potencialmente conduce a un mayor riesgo de pérdida auditiva ototóxica. La exposición al ruido combinada con el quimioterapéutico cisplatino aumenta el riesgo de pérdida auditiva ototóxica. [34] El ruido a 85 dB SPL o superior se sumó a la cantidad de muerte de células ciliadas en la región de alta frecuencia de la cóclea en las chinchillas. [47]
La pérdida de audición causada por productos químicos puede ser muy similar a la pérdida de audición causada por ruido excesivo. Un boletín informativo de 2018 de la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional de EE. UU. (OSHA) y el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) presenta el tema, proporciona ejemplos de sustancias químicas ototóxicas, enumera las industrias y ocupaciones en riesgo y proporciona información de prevención. [48]
Es posible que no haya un tratamiento específico disponible, pero la retirada del fármaco ototóxico puede estar justificada cuando las consecuencias de hacerlo sean menos graves que las de la ototoxicidad. [6] La coadministración de antioxidantes puede limitar los efectos ototóxicos. [34]
La Academia Estadounidense de Audiología recomienda el monitoreo ototóxico durante la exposición para permitir una detección adecuada y una posible prevención o rehabilitación de la pérdida auditiva mediante un implante coclear o un audífono . El monitoreo se puede completar mediante la realización de pruebas de emisiones otoacústicas o audiometría de alta frecuencia . El seguimiento exitoso incluye una prueba de referencia antes o poco después de la exposición al ototóxico. Las pruebas de seguimiento se completan en incrementos después de la primera exposición, durante el cese del tratamiento. Los cambios en el estado de la audición se monitorean y se transmiten al médico que prescribe para que tome decisiones de tratamiento. [49]
Es difícil distinguir entre daño nervioso y daño estructural debido a la similitud de los síntomas. El diagnóstico de ototoxicidad generalmente resulta de descartar todas las demás fuentes posibles de pérdida auditiva y, a menudo, es la explicación general de los síntomas. Las opciones de tratamiento varían según el paciente y el diagnóstico. Algunos pacientes experimentan sólo síntomas temporales que no requieren un tratamiento drástico, mientras que otros pueden tratarse con medicamentos. La fisioterapia puede resultar útil para recuperar el equilibrio y la capacidad de caminar. Los implantes cocleares a veces son una opción para restaurar la audición. Por lo general, estos tratamientos se toman para consolar al paciente, no para curar la enfermedad o el daño causado por la ototoxicidad. No existe cura ni capacidad de restauración si el daño se vuelve permanente, [50] [51] aunque se ha observado regeneración de la terminal del nervio coclear en pollos, [52] lo que sugiere que puede haber una manera de lograr esto en humanos.
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