El melanoma uveal es un tipo de cáncer ocular en la úvea del ojo. [3] Tradicionalmente se clasifica como originado en el iris , la coroides y el cuerpo ciliar , pero también se puede dividir en clase I (bajo riesgo metastásico) y clase II (alto riesgo metastásico). [3] Los síntomas incluyen visión borrosa, pérdida de visión o fotopsia , pero es posible que no haya síntomas. [4]
Los tumores surgen de las células pigmentarias que residen dentro de la úvea y dan color al ojo. Estos melanocitos son distintos de las células del epitelio pigmentario de la retina subyacentes a la retina que no forman melanomas. Cuando el melanoma ocular se propaga a partes distantes del cuerpo, la tasa de supervivencia a cinco años es aproximadamente del 15%. [5]
Es el tipo más común de cáncer ocular primario. [3] Hombres y mujeres se ven afectados por igual. [6] Más del 50% se propaga , principalmente al hígado. [6]
El melanoma ocular puede presentarse sin síntomas según la ubicación y el tamaño del tumor. Cuando se presentan síntomas, pueden incluir: [7]
Los melanomas uveales, a menudo denominados por los medios de comunicación y en la población general como melanomas oculares, pueden surgir de cualquiera de las tres partes de la úvea y, a veces, se los denomina melanoma coroideo, melanoma del cuerpo ciliar o melanoma del iris por su ubicación. Los tumores grandes a menudo abarcan varias partes de la úvea y pueden denominarse en consecuencia. Los verdaderos melanomas del iris, que se originan dentro del iris en lugar de originarse en otro lugar e invadir el iris, son distintos en su etiología y pronóstico, de modo que los otros tumores a menudo se denominan colectivamente melanomas uveales posteriores.
Los tumores uveales pueden originarse a partir de melanocitos que residen dentro del iris. Los tumores melanocíticos benignos, como las pecas y los lunares del iris ( nevos ), son comunes y no presentan riesgos para la salud, a menos que muestren signos de malignidad, en cuyo caso se clasifican como melanomas del iris. Aunque se derivan de melanocitos uveales, los melanomas del iris tienen más en común con los melanomas cutáneos (piel) en el sentido de que con frecuencia albergan mutaciones BRAF asociadas con daño ultravioleta . [8] [9] Los melanomas del iris tienen muchas menos probabilidades de metastatizar que otros melanomas uveales y menos probabilidades de afectar la visión si se detectan y tratan a tiempo. Aproximadamente el 5% de los melanomas uveales afectan al iris. [10]
Los tumores melanocíticos benignos de la coroides, como las pecas y los nevos coroideos , son muy comunes y no suponen ningún riesgo para la salud, a menos que muestren signos de malignidad, en cuyo caso se consideran melanomas. [11] [12] El melanoma uveal es distinto de la mayoría de los melanomas de la piel asociados con la exposición a los rayos ultravioleta ; sin embargo, comparte varias similitudes con los melanomas no expuestos al sol, como los melanomas acrales y los melanomas mucosos. Las mutaciones BRAF son extremadamente raras en los melanomas uveales posteriores; [13] en cambio, los melanomas uveales frecuentemente albergan mutaciones GNAQ/GNA11 , un rasgo compartido con los nevos azules, el nevo de Ota y la melanosis ocular . [14] [15] Como se observa en BRAF , las mutaciones en GNAQ/GNA11 son eventos tempranos en la tumorigénesis y no son pronósticos para el estadio del tumor o la diseminación metastásica posterior. [16] Por el contrario, las mutaciones en el gen BAP1 están fuertemente relacionadas con la diseminación metastásica y la supervivencia del paciente. [17] La incidencia de melanoma uveal posterior es mayor entre personas con piel clara y ojos azules. Se han propuesto otros factores de riesgo, como la exposición a la luz azul y la soldadura por arco, pero aún se debaten en el campo. El uso de teléfonos móviles no es un factor de riesgo para el melanoma uveal. [18]
La causa del melanoma uveal no está clara. Los nevos uveales son comunes (5% de los caucásicos), [19] pero rara vez progresan a melanoma.
Debido a que no hay canales linfáticos hacia el tracto uveal, la metástasis se produce por extensión local y/o diseminación sanguínea. [20] El sitio más común de metástasis del melanoma uveal es el hígado ; [21] el hígado es el primer sitio de metástasis en el 80%-90% de los pacientes con melanoma ocular. [22] Otros sitios comunes de metástasis incluyen el pulmón, los huesos y justo debajo de la piel (subcutánea). Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes desarrollarán metástasis dentro de los 15 años posteriores al tratamiento del tumor primario, y el hígado estará afectado el 90 por ciento de las veces. [23] Las metástasis pueden ocurrir más de 10 años después del tratamiento del tumor primario, y no se debe considerar que los pacientes están curados incluso después de un intervalo de seguimiento de 10 años. [24] Las características moleculares del tumor, incluido el estado del cromosoma 3 , el estado del cromosoma 6p y el estado del cromosoma 8q y el perfil de expresión genética (como la prueba DecisionDx-UM ), se pueden utilizar para ajustar esta probabilidad de metástasis para un paciente individual.
El tiempo promedio de supervivencia después del diagnóstico de metástasis hepáticas depende del grado de diseminación sistémica. El intervalo libre de enfermedad, el estado funcional, la sustitución hepática por metástasis y el nivel sérico de láctica deshidrogenasa son los factores pronósticos más importantes del melanoma uveal metastásico. [25] Actualmente no existe cura para el melanoma uveal metastásico.
El protocolo de tratamiento del melanoma uveal ha sido dirigido por muchos estudios clínicos, siendo el más importante el Estudio Colaborativo sobre Melanoma Ocular (COMS). [26] El tratamiento varía dependiendo de muchos factores, el principal de ellos el tamaño del tumor y los resultados de las pruebas del material de la biopsia del tumor. El tratamiento primario puede implicar la extirpación del ojo afectado ( enucleación ); sin embargo, esto ahora se reserva para casos de carga tumoral extrema u otros problemas secundarios. Los avances en la radioterapia han disminuido significativamente el número de pacientes tratados mediante enucleación en los países desarrollados.
El tratamiento de radiación más común es la braquiterapia con placas , en la que se adhiere a la superficie exterior de la placa un pequeño escudo en forma de disco (placa) que encierra semillas radiactivas (más a menudo yodo-125 , aunque también se utilizan rutenio-106 y paladio-103 ). ojo, cubriendo el tumor. La placa se deja colocada durante unos días y luego se retira. El riesgo de metástasis después de la radioterapia con placas es el mismo que el de la enucleación, lo que sugiere que la diseminación micrometastásica ocurre antes del tratamiento del tumor primario.
La terapia de protones administra potentes dosis de radiación al tumor sin afectar el tejido ocular sano circundante. El tratamiento también es eficaz para controlar el crecimiento tumoral y mantener el ojo natural del paciente.
El 25 de enero de 2022, la FDA aprobó el tebentafusp (Kimmtrak) para pacientes adultos con HLA-A*2 positivo y melanoma uveal metastásico. La aprobación se basó en el ensayo IMCgp100-202 (NCT03070392), que comparó tebentafusp con la elección del investigador de dacarbazina , pembrolizumab o ipilimumab . Los pacientes vivieron una media de 16 meses cuando fueron tratados con el tratamiento elegido por el investigador, en comparación con una media de 21,7 meses con tebentafusp. Esto se tradujo en una reducción del 49% en el riesgo de muerte. La supervivencia global después de un año de tratamiento fue del 59% en el grupo de control, frente al 73% en el grupo de tebentafusp. [27]
Otras modalidades de tratamiento incluyen termoterapia transpupilar , resección del tumor, radiocirugía estereotáctica con bisturí gamma o una combinación de diferentes modalidades. Las diferentes técnicas de resección quirúrgica pueden incluir coroidectomía parcial transescleral y endoresección transretiniana.
Un análisis de datos genómicos realizado en 2017 condujo a un nuevo análisis de subtipificación clínica en el melanoma uveal. [28] La profesora Sarah Coupland , experta en melanoma ocular , sugirió en 2018 un optimismo cauteloso a medida que se prueban y aprueban nuevos tipos de terapias dirigidas. [29] [ necesita actualización ]
Cuando el melanoma ocular se propaga a partes distantes del cuerpo, la tasa de supervivencia a cinco años es aproximadamente del 15%. [5]
Se han identificado varios factores pronósticos clínicos y patológicos que se asocian con un mayor riesgo de metástasis de melanomas uveales. Estos incluyen un tumor de gran tamaño, afectación del cuerpo ciliar , presencia de pigmento naranja superpuesto al tumor y edad avanzada del paciente. [30] [31] Asimismo, varios factores histológicos y citológicos se asocian con un mayor riesgo de metástasis, incluida la presencia y extensión de células con morfología epiteliide, la presencia de patrones de matriz extracelular en bucle, una mayor infiltración de células inmunes , [21] y la tinción con varios marcadores inmunohistoquímicos . [32]
La alteración genética más importante asociada con un mal pronóstico en el melanoma uveal es la inactivación de BAP1 , que ocurre con mayor frecuencia mediante la mutación de un alelo y la pérdida posterior de una copia completa del cromosoma 3 ( monosomía 3) para desenmascarar la copia mutante. [17] Debido a esta función en la inactivación de BAP1, la monosomía 3 se correlaciona fuertemente con la diseminación metastásica [33] Cuando el estado de la mutación de BAP1 no está disponible, las ganancias en los cromosomas 6 y 8 se pueden utilizar para refinar el valor predictivo de la prueba de monosomía 3. con una ganancia de 6p que indica un mejor pronóstico y una ganancia de 8q que indica un peor pronóstico en los tumores de disomía 3. [34] En raras ocasiones, los tumores con monosomía 3 pueden duplicar la copia mutante BAP1 del cromosoma para regresar a un estado disómico denominado isodisomía . [35] Por lo tanto, la isodisomía 3 es pronóstica equivalente a la monosomía 3, y ambas pueden detectarse mediante pruebas de pérdida de heterocigosidad del cromosoma 3 . [36] La monosomía 3, junto con otras ganancias, pérdidas, amplificaciones y LOH cromosómicas, se puede detectar en muestras frescas o incluidas en parafina mediante cariotipo virtual .
El factor pronóstico más preciso es la clasificación molecular mediante perfiles de expresión génica de los melanomas uveales. Este análisis se ha utilizado para identificar dos subclases de melanomas uveales: tumores de clase 1 que tienen un riesgo muy bajo de metástasis y tumores de clase 2 que tienen un riesgo muy alto de metástasis. [37] [38] El perfil de expresión génica supera a todos los factores mencionados anteriormente en la predicción de la diseminación metastásica del tumor primario, incluida la monosomía 3. [39] [40] [41]
Actualmente, no existe consenso sobre el tipo o la frecuencia de las exploraciones posteriores al diagnóstico y tratamiento del tumor ocular primario.
Del 50% de los pacientes que desarrollan enfermedad metastásica, más del 90% de los pacientes desarrollarán metástasis hepáticas. Por ello, la mayoría de las técnicas de vigilancia se centran en el hígado. Estos incluyen imágenes por resonancia magnética (MRI) abdominal, ultrasonido abdominal y pruebas de función hepática. La comunidad científica está trabajando actualmente para desarrollar directrices, pero hasta entonces, cada paciente debe tener en cuenta su situación clínica individual y discutir la vigilancia adecuada con sus médicos. [42]
Algunos oftalmólogos también han encontrado prometedor el uso de inyecciones intravítreas de avastin en pacientes con retinopatía inducida por radiación , un efecto secundario del tratamiento de braquiterapia con placas , así como la vigilancia por imágenes con SD-OCT .
Los melanomas uveales son el tumor intraocular primario más común en adultos. [21] El melanoma uveal se clasifica como un cáncer raro con 5,1 casos por millón de personas por año. [43] La incidencia se ha mantenido estable durante varios años.
Hay alrededor de 2500 pacientes con UM diagnosticados anualmente en los EE. UU. [44]
En 2018, se informó que se identificaron dos grupos de casos en Huntersville, Carolina del Norte y Auburn, Alabama. Los casos involucraron a exalumnos de la Universidad de Auburn que se conocían entre sí. Los funcionarios de salud investigaron y descubrieron que el "grupo" es un artefacto de las redes sociales. [45] [46] [47]
El melanoma uveal fue descrito por primera vez en la literatura en 1809-1812 por dos cirujanos escoceses, Allan Burns y James Wardrop . [48]