Ultrasonografía renal con contraste , que muestra un carcinoma de células renales tratado con éxito con ablación térmica, ya que no se observa realce de contraste [1]La lesión cortical inespecífica en la TC se confirma quística y benigna con ecografía renal con contraste mediante fusión de imágenes. [1]
La ecografía con contraste ( CEUS ) es la aplicación de un medio de contraste para ultrasonido a la ecografía médica tradicional . Los agentes de contraste ultrasónicos se basan en las diferentes formas en que las ondas sonoras se reflejan en las interfaces entre sustancias. Puede ser la superficie de una pequeña burbuja de aire o una estructura más compleja. Los medios de contraste disponibles comercialmente son microburbujas llenas de gas que se administran por vía intravenosa a la circulación sistémica . Las microburbujas tienen un alto grado de ecogenicidad (la capacidad de un objeto de reflejar ondas ultrasónicas). Existe una gran diferencia en la ecogenicidad entre el gas de las microburbujas y los tejidos blandos circundantes del cuerpo. Por lo tanto, las imágenes ultrasónicas que utilizan agentes de contraste de microburbujas mejoran la retrodispersión (reflexión) del ultrasonido de las ondas ultrasónicas, para producir una ecografía con mayor contraste debido a la alta diferencia de ecogenicidad. La ecografía con contraste mejorado se puede utilizar para obtener imágenes de la perfusión sanguínea en los órganos, medir el flujo sanguíneo en el corazón y otros órganos, y para otras aplicaciones.
Los ligandos dirigidos que se unen a receptores característicos de las enfermedades intravasculares se pueden conjugar con microburbujas , lo que permite que el complejo de microburbujas se acumule selectivamente en áreas de interés, como tejidos enfermos o anormales. Esta forma de imágenes moleculares, conocida como ultrasonido dirigido con contraste mejorado, solo generará una fuerte señal de ultrasonido si las microburbujas específicas se unen en el área de interés. La ecografía dirigida con contraste puede tener muchas aplicaciones tanto en el diagnóstico médico como en la terapéutica médica. Sin embargo, la técnica dirigida aún no ha sido aprobada por la FDA para uso clínico en los Estados Unidos.
Un ecocardiograma es un estudio del corazón mediante ultrasonido. Un ecocardiograma de burbujas es una extensión de este que utiliza burbujas de aire simples como medio de contraste durante este estudio y, a menudo, debe solicitarse específicamente.
Aunque el Doppler color se puede utilizar para detectar flujos anormales entre las cámaras del corazón (p. ej., foramen oval persistente (persistente ), tiene una sensibilidad limitada . Cuando se busca específicamente un defecto como este, se pueden usar pequeñas burbujas de aire como medio de contraste e inyectarlas por vía intravenosa, donde viajan al lado derecho del corazón. La prueba sería positiva para una comunicación anormal si se ven las burbujas pasando hacia el lado izquierdo del corazón. (Normalmente, saldrían del corazón a través de la arteria pulmonar y serían detenidos por los pulmones). Esta forma de medio de contraste de burbujas la genera ad hoc el médico que realiza la prueba agitando solución salina normal (p. ej., transfiriendo rápida y repetidamente la solución salina normal). solución salina entre dos jeringas conectadas) inmediatamente antes de la inyección. [ cita necesaria ]
Agentes de contraste de microburbujas
Características generales
Hay una variedad de agentes de contraste de microburbujas. Las microburbujas difieren en la composición de su caparazón, la composición del núcleo de gas y si son objetivo o no. [ cita necesaria ]
Cubierta de microburbujas : la selección del material de la cubierta determina la facilidad con la que el sistema inmunológico absorbe las microburbujas . Un material más hidrófilo tiende a absorberse más fácilmente, lo que reduce el tiempo de residencia de las microburbujas en la circulación. Esto reduce el tiempo disponible para las imágenes de contraste. El material de la carcasa también afecta la elasticidad mecánica de las microburbujas. Cuanto más elástico es el material, más energía acústica puede soportar antes de estallar. [3] Más comúnmente, las cubiertas de microburbujas están compuestas de albúmina , galactosa , lípidos o polímeros . [4] También se han aplicado partículas hidrófobas para estabilizar las capas de microburbujas. [5]
Núcleo de gas de microburbujas : el núcleo de gas es la parte principal de la microburbuja de contraste de ultrasonido que determina su ecogenicidad. Las burbujas de gas sometidas a ultrasonidos pulsan y dispersan una señal característica. Esta señal se manifiesta como una entidad de gran amplitud en una ecografía con contraste. Los núcleos de gas pueden estar compuestos de aire o gases pesados como el perfluorocarbono o el nitrógeno . [4] Los gases pesados son menos solubles en agua, por lo que es menos probable que se escapen de las microburbujas y provoquen su disolución. [3] Como resultado, las microburbujas con núcleos de gas pesados duran más en circulación. Para aumentar el comportamiento de pulsación armónica , se han añadido núcleos líquidos y sólidos al contenido del gas. [6]
Independientemente de la composición de la capa o del núcleo del gas, el tamaño de las microburbujas es bastante uniforme. Se encuentran dentro de un rango de 1 a 4 micrómetros de diámetro. Eso los hace más pequeños que los glóbulos rojos , lo que les permite fluir fácilmente a través de la circulación y la microcirculación.
Microburbujas de hexafluoruro de azufre ( SonoVue Bracco (empresa) ). Se utiliza principalmente para caracterizar lesiones hepáticas que no pueden identificarse adecuadamente mediante ecografía convencional (modo b). Permanece visible en la sangre durante 3 a 8 minutos y los pulmones lo expulsan. [9]
Aire dentro de una capa de lípidos/galactosa (anteriormente Levovist, una microburbuja aprobada por la FDA fabricada por Schering ). [4]
Las microesferas lipídicas de perflexano (anteriormente Imagent o Imavist) fueron una suspensión inyectable desarrollada por Alliance Pharmaceutical aprobada por la FDA (en junio de 2002) para mejorar la visualización de la cámara del ventrículo izquierdo del corazón y la delineación de los bordes endocárdicos en pacientes con ecocardiogramas subóptimos. Además de su uso para evaluar la función cardíaca y la perfusión, también se utiliza como potenciador de las imágenes de la próstata, el hígado, los riñones y otros órganos. [10]
Microburbujas dirigidas
Las microburbujas específicas se encuentran en desarrollo preclínico. Conservan las mismas características generales que las microburbujas no dirigidas, pero están equipadas con ligandos que se unen a receptores específicos expresados por tipos de células de interés, como células inflamadas o cancerosas. Las microburbujas actuales en desarrollo están compuestas por una capa de monocapa lipídica con un núcleo de gas perfluorocarbono. La capa lipídica también está cubierta con una capa de polietilenglicol (PEG). El PEG previene la agregación de microburbujas y hace que las microburbujas sean menos reactivas. "Oculta" temporalmente la microburbuja de la absorción del sistema inmunológico, aumentando la cantidad de tiempo de circulación y, por lo tanto, el tiempo de obtención de imágenes. [11] Además de la capa de PEG, la cubierta se modifica con moléculas que permiten la unión de ligandos que se unen a ciertos receptores . Estos ligandos se unen a las microburbujas mediante carbodiimida , maleimida o acoplamiento biotina-estreptavidina. [11] La biotina-estreptavidina es la estrategia de acoplamiento más popular porque la afinidad de la biotina por la estreptavidina es muy fuerte y es fácil marcar los ligandos con biotina. Actualmente, estos ligandos son anticuerpos monoclonales producidos a partir de cultivos de células animales que se unen específicamente a receptores y moléculas expresadas por el tipo de célula diana. Dado que los anticuerpos no están humanizados, provocarán una respuesta inmunitaria cuando se utilicen en terapia humana. Humanizar anticuerpos es un proceso costoso y que requiere mucho tiempo, por lo que sería ideal encontrar una fuente alternativa de ligandos, como péptidos dirigidos fabricados sintéticamente que realicen la misma función, pero sin problemas inmunológicos. [ cita necesaria ]
Tipos
Hay dos formas de ecografía con contraste: no dirigida (que se utiliza actualmente en la clínica) y dirigida (en desarrollo preclínico). Los dos métodos difieren ligeramente entre sí.
CEUS no dirigido
Las microburbujas no dirigidas, como las mencionadas SonoVue, Optison o Levovist, se inyectan por vía intravenosa en la circulación sistémica en un pequeño bolo. Las microburbujas permanecerán en la circulación sistémica durante un tiempo determinado. Durante ese tiempo, se dirigen ondas de ultrasonido al área de interés. Cuando las microburbujas en la sangre pasan por la ventana de imágenes, los núcleos de gas comprimibles de las microburbujas oscilan en respuesta al campo de energía sónica de alta frecuencia, como se describe en el artículo sobre ultrasonido . Las microburbujas reflejan un eco único que contrasta fuertemente con el tejido circundante debido al desajuste de órdenes de magnitud entre la ecogenicidad de las microburbujas y el tejido. El sistema de ultrasonido convierte la fuerte ecogenicidad en una imagen mejorada con contraste del área de interés. De esta manera, se mejora el eco del torrente sanguíneo, lo que permite al médico distinguir la sangre de los tejidos circundantes. [ cita necesaria ]
CEUS dirigido
La ecografía dirigida con contraste funciona de manera similar, con algunas modificaciones. Las microburbujas a las que se dirigen ligandos que se unen a ciertos marcadores moleculares que se expresan en el área de interés de la imagen todavía se inyectan sistémicamente en un pequeño bolo. En teoría, las microburbujas viajan a través del sistema circulatorio y eventualmente encuentran sus respectivos objetivos y se unen específicamente. Luego se pueden dirigir ondas de ultrasonido al área de interés. Si se ha fijado un número suficiente de microburbujas en la zona, sus núcleos de gas comprimibles oscilan en respuesta al campo de energía sónica de alta frecuencia, como se describe en el artículo sobre ultrasonido . Las microburbujas objetivo también reflejan un eco único que contrasta fuertemente con el tejido circundante debido a la falta de coincidencia de órdenes de magnitud entre la ecogenicidad de las microburbujas y el tejido. El sistema de ultrasonido convierte la fuerte ecogenicidad en una imagen mejorada con contraste del área de interés, revelando la ubicación de las microburbujas unidas. [12] La detección de microburbujas unidas puede mostrar entonces que el área de interés expresa ese marcador molecular en particular, que puede ser indicativo de un determinado estado de enfermedad, o identificar células particulares en el área de interés. [ cita necesaria ]
Aplicaciones
La ecografía no dirigida con contraste se aplica actualmente en ecocardiografía y radiología . Se están desarrollando ultrasonidos dirigidos con contraste para una variedad de aplicaciones médicas.
CEUS no dirigido
Actualmente se utilizan microburbujas no dirigidas como Optison y Levovist en ecocardiografía. Además, el agente de contraste para ultrasonidos SonoVue [13] se utiliza en radiología para la caracterización de lesiones.
Delineación de los bordes de los órganos : las microburbujas pueden mejorar el contraste en la interfaz entre el tejido y la sangre. Una imagen más clara de esta interfaz le da al médico una mejor idea de la estructura de un órgano. La estructura del tejido es crucial en los ecocardiogramas, donde un adelgazamiento, engrosamiento o irregularidad en la pared del corazón indica una afección cardíaca grave que requiere seguimiento o tratamiento.
Volumen sanguíneo y perfusión : la ecografía con contraste es prometedora para (1) evaluar el grado de perfusión sanguínea en un órgano o área de interés y (2) evaluar el volumen sanguíneo en un órgano o área de interés. Cuando se usan junto con la ecografía Doppler , las microburbujas pueden medir el flujo del miocardio para diagnosticar problemas valvulares. Y la intensidad relativa de los ecos de las microburbujas [14] también puede proporcionar una estimación cuantitativa del volumen sanguíneo.
Caracterización de las lesiones : la ecografía con contraste desempeña un papel en la diferenciación entre lesiones hepáticas focales benignas y malignas. Esta diferenciación se basa en la observación [15] o el procesamiento [16] [17] del patrón vascular dinámico en una lesión con respecto al parénquima tisular circundante .
Los vasos sanguíneos inflamados expresan específicamente ciertos receptores, que funcionan como moléculas de adhesión celular , como VCAM-1, ICAM-1, E-selectina . Si las microburbujas se dirigen a ligandos que unen estas moléculas, se pueden utilizar en ecocardiografía de contraste para detectar la aparición de inflamación. La detección temprana permite diseñar mejores tratamientos. Se han realizado intentos de equipar las microburbujas con anticuerpos monoclonales que se unen a la P-selectina , ICAM-1 y VCAM-1 , [4] pero la adhesión al objetivo molecular fue pobre y una gran fracción de las microburbujas que se unieron al objetivo se desprendieron rápidamente. , especialmente en altas tensiones de corte de relevancia fisiológica . [18]
Los leucocitos poseen altas eficiencias de adhesión, en parte debido a un sistema de detención celular de selectina e integrina de doble ligando. [19] Un par de ligando:receptor ( PSGL-1 :selectina) tiene una tasa de activación de enlace rápida para ralentizar el leucocito y permite que el segundo par (integrina: superfamilia de inmunoglobulinas ), que tiene una tasa de activación más lenta pero una tasa de desactivación más lenta. para detener el leucocito, mejorando cinéticamente la adhesión. Se han realizado intentos para hacer que los agentes de contraste se unan a dichos ligandos, con técnicas como la orientación de ligando dual de distintos receptores a microesferas de polímero, [20] [21] y la biomimética del sistema de detención celular selectina-integrina del leucocito, [22] que tiene han demostrado una mayor eficiencia de adhesión, pero aún no lo suficientemente eficientes como para permitir el uso clínico de ultrasonidos con contraste dirigidos para la inflamación.
Trombosis y trombólisis : las plaquetas activadas son componentes importantes de los coágulos sanguíneos (trombos). Las microburbujas se pueden conjugar con un fragmento variable monocatenario recombinante específico para la glicoproteína IIb/IIIa activada (GPIIb/IIIa), que es el receptor de superficie plaquetaria más abundante. A pesar de la alta tensión de corte en el área del trombo, las microburbujas dirigidas a GPIIb/IIIa se unirán específicamente a las plaquetas activadas y permitirán obtener imágenes moleculares en tiempo real de la trombosis, como en el infarto de miocardio , así como monitorear el éxito o el fracaso de la trombólisis farmacológica. [23]
Cáncer : las células cancerosas también expresan un conjunto específico de receptores, principalmente receptores que estimulan la angiogénesis o el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Si las microburbujas se dirigen a ligandos que se unen a receptores como VEGF o glicoproteína IIb/IIIa activada, pueden identificar áreas de cáncer de forma no invasiva y específica. [24]
Entrega de genes : el ADN vectorial se puede conjugar con las microburbujas. Las microburbujas pueden dirigirse a ligandos que se unen a receptores expresados por el tipo de célula de interés. Cuando la microburbuja objetivo se acumula en la superficie celular con su carga útil de ADN, se puede utilizar ultrasonido para reventar la microburbuja. La fuerza asociada con el estallido puede permeabilizar temporalmente los tejidos circundantes y permitir que el ADN ingrese más fácilmente a las células.Se han empleadomicroburbujas teranósticas dirigidas (dirigidas a VCAM-1 ) para administrar miR126 en un entorno preclínico para detener el desarrollo de AAA in vivo. [25]
Entrega de fármacos : los fármacos se pueden incorporar a la capa lipídica de la microburbuja. El gran tamaño de la microburbuja en relación con otros vehículos de administración de fármacos, como los liposomas, puede permitir que se administre una mayor cantidad de fármaco por vehículo. Al apuntar a la microburbuja cargada de medicamento con ligandos que se unen a un tipo de célula específico, la microburbuja no solo administrará el medicamento específicamente, sino que también puede proporcionar verificación de que el medicamento se administra si se toman imágenes del área mediante ultrasonido. [26] La administración de fármacos guiada por ultrasonido se ha aplicado con éxito en el tratamiento del cáncer de páncreas . [27] [28]
Ventajas
Además de las fortalezas mencionadas en la entrada de ecografía médica , la ecografía con contraste agrega estas ventajas adicionales:
El cuerpo está compuesto en un 73% de agua y, por tanto, acústicamente homogéneo. La sangre y los tejidos circundantes tienen ecogenicidades similares, por lo que también es difícil discernir claramente el grado de flujo sanguíneo, perfusión o la interfaz entre el tejido y la sangre mediante la ecografía tradicional. [4]
Las imágenes por ultrasonido permiten la evaluación en tiempo real del flujo sanguíneo. [29]
La destrucción de microburbujas por ultrasonido [30] en el plano de la imagen permite la cuantificación absoluta de la perfusión tisular. [31]
Las imágenes moleculares ultrasónicas son más seguras que las modalidades de imágenes moleculares, como las imágenes con radionúclidos, porque no implican radiación. [29]
Las modalidades alternativas de imágenes moleculares, como MRI , PET y SPECT, son muy costosas. El ultrasonido, por otro lado, es muy rentable y está ampliamente disponible. [12]
Dado que las microburbujas pueden generar señales tan fuertes, se necesita una dosis intravenosa más baja; se necesitan microgramos de microburbujas en comparación con miligramos para otras modalidades de imágenes moleculares, como los agentes de contraste para resonancia magnética . [12]
Las estrategias de focalización de microburbujas son versátiles y modulares. Apuntar a una nueva área sólo implica conjugar un nuevo ligando.
La focalización activa se puede aumentar (adhesión mejorada de microburbujas) mediante la fuerza de radiación acústica [32] [33] utilizando un sistema de imágenes de ultrasonido clínico en modo 2D [34] [35] y modo 3D. [36]
Desventajas
Además de las debilidades mencionadas en la entrada de ecografía médica , la ecografía con contraste tiene las siguientes desventajas:
Las microburbujas no duran mucho en circulación. Tienen tiempos de residencia en circulación bajos porque son absorbidos por las células del sistema inmunológico o por el hígado o el bazo , incluso cuando están recubiertos con PEG. [12]
El ultrasonido produce más calor a medida que aumenta la frecuencia, por lo que la frecuencia ultrasónica debe controlarse cuidadosamente.
Las microburbujas estallan a bajas frecuencias de ultrasonido y a altos índices mecánicos (IM), que es la medida de la presión acústica negativa del sistema de imágenes por ultrasonido. El aumento de MI aumenta la calidad de la imagen, pero existen compensaciones con la destrucción de microburbujas. La destrucción de las microburbujas podría causar rupturas de la microvasculatura local y hemólisis . [11]
Los ligandos dirigidos pueden ser inmunogénicos, ya que los ligandos dirigidos actuales utilizados en experimentos preclínicos se derivan de cultivos animales . [11]
Baja eficiencia de adhesión de microburbujas específicas, lo que significa que una pequeña fracción de las microburbujas inyectadas se unen al área de interés. [18] Esta es una de las principales razones por las que la ecografía dirigida con contraste permanece en las etapas de desarrollo preclínico.
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enlaces externos
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