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LINEA1

Estructura genética de LINE1 y SINE murinos. Abajo: estructura propuesta de los complejos ARN-proteína (RNP) L1. Las proteínas ORF1 forman trímeros, que exhiben unión al ARN y actividad de chaperona de ácidos nucleicos.

LINE1 (una abreviatura de Long interspersed nuclear element-1 , también conocido como L1 y LINE-1 ) es una familia de elementos transponibles de clase I relacionados en el ADN de muchos grupos de eucariotas , incluidos animales y plantas, clasificados con los elementos nucleares interspersos largos (LINE). [1] Los transposones L1 son más ubicuos en los mamíferos, donde constituyen una fracción significativa de la longitud total del genoma, [1] [2] por ejemplo, comprenden aproximadamente el 17% del genoma humano . [3] Estos L1 activos pueden interrumpir el genoma a través de inserciones, deleciones, reordenamientos y variaciones en el número de copias . [4] La actividad de L1 ha contribuido a la inestabilidad y evolución de los genomas y está estrechamente regulada en la línea germinal por la metilación del ADN , las modificaciones de las histonas y el piRNA . [5] Los L1 pueden afectar aún más la variación del genoma a través de apareamientos incorrectos y entrecruzamientos desiguales durante la meiosis debido a sus secuencias de ADN repetitivas. [4]

Los productos del gen L1 también son necesarios para muchos retrotransposones no autónomos Alu y SVA SINE . Se ha descubierto que las mutaciones inducidas por L1 y sus contrapartes no autónomas causan una variedad de enfermedades hereditarias y somáticas. [6] [7]

En 2011, se informó que se descubrió L1 humana en el genoma de la bacteria de la gonorrea , aparentemente habiendo llegado allí mediante transferencia horizontal de genes . [8] [9]

Estructura

Un elemento L1 típico tiene aproximadamente 6000 pares de bases (pb) de longitud y consta de dos marcos de lectura abiertos (ORF) no superpuestos que están flanqueados por regiones no traducidas (UTR) y duplicaciones del sitio diana. En los seres humanos, se cree que el ORF2 se traduce mediante un mecanismo de terminación/reiniciación no convencional, [10] mientras que los L1 de ratón contienen un sitio de entrada al ribosoma interno (IRES) aguas arriba de cada ORF. [11]

5' UTR

Los 5' UTR de las L1 de ratón contienen una cantidad variable de monómeros repetidos en tándem ricos en GC de alrededor de 200 pb, seguidos de una región corta no monomérica. Los 5' UTR humanos tienen una longitud de ~900 pb y no contienen motivos repetidos. Todas las familias de L1 humanas albergan en su extremo 5' más un motivo de unión para el factor de transcripción YY1 . [12] Las familias más jóvenes también tienen dos sitios de unión para los factores de transcripción de la familia SOX , y se demostró que tanto los sitios YY1 como SOX son necesarios para la iniciación y activación de la transcripción de L1 humana. [13] [14] Tanto los 5' UTR de ratón como los humanos también contienen un promotor antisentido débil de función desconocida. [15] [16]

ORF1

El primer ORF de L1 codifica una proteína de 500 aminoácidos y 40 kDa que carece de homología con cualquier proteína de función conocida. En los vertebrados, contiene un dominio C-terminal conservado y un dominio N-terminal en espiral altamente variable que media la formación de complejos triméricos ORF1. Los trímeros ORF1 tienen actividad de unión al ARN y de chaperona de ácidos nucleicos que son necesarias para la retrotransposición. [17]

ORF2

El segundo ORF de L1 codifica una proteína que tiene actividad de endonucleasa y transcriptasa inversa . La proteína codificada tiene un peso molecular de 150 kDa . La estructura de la proteína ORF2 se resolvió en 2023. Su núcleo proteico contiene tres dominios de funciones desconocidas, denominados "torre/enlazador EN" y "muñeca/dominio de unión al ARN" que se unen a la cola de poliA del ARN Alu y al dominio C-terminal que se une al tallo-bucle del ARN Alu.

Las actividades de mellado y transcriptasa inversa de L1 ORF2p son potenciadas por estructuras de ADN monocatenario probablemente presentes en las horquillas de replicación activas . A diferencia de las RT virales, L1 ORF2p puede ser activado por ARN, incluidos los cebadores de ARN en horquilla producidos por el elemento Alu.

Regulación

Al igual que con otros elementos transponibles, el organismo huésped mantiene un control estricto sobre LINE1 para evitar que se vuelva demasiado activo. En el eucariota primitivo Entamoeba histolytica , ORF2 se expresa masivamente en antisentido , lo que da como resultado cantidades no detectables de su producto proteico. [18]

Papeles en la enfermedad

Cáncer

Se ha observado actividad de L1 en numerosos tipos de cánceres , con inserciones particularmente extensas encontradas en cánceres colorrectales y de pulmón. [19] Actualmente no está claro si estas inserciones son causas o efectos secundarios de la progresión del cáncer. Sin embargo, al menos en dos casos se han encontrado inserciones somáticas de L1 causantes de cáncer al alterar las secuencias codificantes de los genes APC y PTEN en cáncer de colon y endometrio , respectivamente. [4]

La cuantificación del número de copias de L1 mediante qPCR o los niveles de metilación de L1 con secuenciación de bisulfito se utilizan como biomarcadores de diagnóstico en algunos tipos de cáncer. La hipometilación de L1 en muestras de tumores de colon se correlaciona con la progresión del estadio del cáncer. [20] [21] Además, los análisis de sangre menos invasivos para el número de copias de L1 o los niveles de metilación son indicativos de la progresión del cáncer de mama o de vejiga y pueden servir como métodos para la detección temprana. [22] [23]

Trastornos neuropsiquiátricos

Se han observado mayores números de copias de L1 en el cerebro humano en comparación con otros órganos. [24] [25] Los estudios de modelos animales y líneas celulares humanas han demostrado que las L1 se activan en las células progenitoras neuronales (NPC), y que la desregulación experimental o la sobreexpresión de L1 aumenta el mosaicismo somático . Este fenómeno está regulado negativamente por Sox2 , que se regula negativamente en las NPC, y por MeCP2 y la metilación del L1 5' UTR. [26] Las líneas celulares humanas que modelan el trastorno neurológico síndrome de Rett , que portan mutaciones de MeCP2, exhiben una mayor transposición de L1, lo que sugiere un vínculo entre la actividad de L1 y los trastornos neurológicos. [27] [26] Los estudios actuales tienen como objetivo investigar los roles potenciales de la actividad de L1 en varios trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo esquizofrenia , trastornos del espectro autista , epilepsia , trastorno bipolar , síndrome de Tourette y adicción a las drogas . [28] Las L1 también están altamente expresadas en el cerebro del pulpo, lo que sugiere un mecanismo convergente en la cognición compleja. [29]

Enfermedad de la retina

Los niveles elevados de ARN de Alu , que requiere proteínas L1, están asociados con una forma de degeneración macular relacionada con la edad , un trastorno neurológico de los ojos . [30]

El modelo natural de degeneración de la retina del ratón rd7 es causado por una inserción L1 en el gen Nr2e3 . [31]

COVID-19

En 2021, un estudio propuso que los elementos L1 pueden ser responsables de la posible endogenización del genoma del SARS-CoV-2 en las células cancerosas mutantes Huh7 , [32] lo que posiblemente explicaría por qué algunos pacientes dan positivo en la prueba de PCR para el SARS-CoV-2 incluso después de la eliminación del virus. Sin embargo, estos resultados han sido criticados como "mecánicamente plausibles pero probablemente muy raros", [33] engañosos e infrecuentes [34] o artificiosos. [35]

Véase también

Referencias

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