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lisil oxidasa

La lisil oxidasa ( LOX ), también conocida como proteína-lisina 6-oxidasa , es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen LOX . [5] [6] Cataliza la conversión de residuos de lisina en su derivado aldehído alisina . [7] La ​​alisina forma enlaces cruzados en proteínas de la matriz extracelular . La inhibición de la lisil oxidasa puede causar osteolatirismo , pero, al mismo tiempo, su regulación positiva por parte de las células tumorales puede promover la metástasis del tumor existente, provocando que se vuelva maligno y canceroso .

Estructura

En la especie de levadura Pichia pastoris , la lisil oxidasa constituye una estructura homodimérica . Cada monómero consta de un sitio activo que incluye un átomo de Cu (II), coordinado por tres residuos de histidina , así como 2,4,5-trihidroxifenilalanina quinona (TPQ), un cofactor crucial . [8]

En humanos, el gen LOX se encuentra en el cromosoma 5 q23.3-31.2. La secuencia de ADN codifica un polipéptido de 417 aminoácidos, cuyos primeros 21 residuos constituyen un péptido señal, [6] con un peso de aproximadamente 32 kDa. [9] El extremo carboxiterminal contiene los residuos activos del ion cobre (II), lisina, tirosina y cisteína que comprenden el sitio catalíticamente activo. [10] La estructura tridimensional de la lisil oxidasa humana aún no se ha resuelto. [11]

Mecanismo

Oxidación catalizada por lisil oxidasa de un residuo de lisina a un residuo de alisina.

Lisil oxidasa el carbono terminal de la cadena lateral de la cadena lateral del residuo de lisil . [9] La enzima pertenece a la categoría de aminaoxidasas de cobre que contienen quinonas . La reacción requiere el cofactor lisil tirosilquinona (LTQ). El cofactor LTQ es único entre las quinonas porque contiene un sustituyente 1,2-benzoquinona . Además, es carga neutra a pH fisiológico. [12] [13] La ε-amina se condensa con LTQ para dar la base de Schiff mediante la reacción con LTQ. La eliminación limitante de la velocidad de un protón ε produce una imina. La hidrólisis posterior de la imina conduce a la liberación del residuo de alisina. El oxígeno molecular y el ion cobre se utilizan para reoxidar el cofactor, produciendo peróxido de hidrógeno como producto secundario. [14]

Mecanismo de oxidación de la cadena lateral de residuos de lisina por acción de LTQ. La lisil oxidasa participa en la regeneración de la quinona.

función biológica

La lisil oxidasa es una enzima extracelular dependiente de cobre que cataliza la formación de aldehídos a partir de residuos de lisina en los precursores de colágeno y elastina . [15] [16] Estos aldehídos reaccionan con residuos de lisina no modificados, lo que resulta en entrecruzamiento de colágeno y elastina, lo cual es esencial para la estabilización de las fibrillas de colágeno y para la integridad y elasticidad de la elastina madura. [5]

Se forman entrecruzamientos complejos en el colágeno ( piridinolinas derivadas de tres residuos de lisina) y en la elastina ( desmosinas derivadas de cuatro residuos de lisina) que difieren en estructura. [17]

La importancia del entrecruzamiento derivado de la lisil oxidasa se estableció a partir de estudios en animales en los que la lisil oxidasa fue inhibida por una deficiencia nutricional de cobre o por la suplementación de las dietas con β-aminopropionitrilo (BAPN), un inhibidor de la lisil oxidasa. [18] Esto resultó en latirismo , caracterizado por una mala formación y fuerza ósea, piel hiperextensible, ligamentos débiles y una mayor aparición de aneurismas aórticos . Estas anomalías se correlacionaron bien con una disminución del entrecruzamiento de colágeno y elastina. [19]

Desde el punto de vista del desarrollo, la actividad reducida de la lisil oxidasa se ha implicado en la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital , dos trastornos recesivos ligados al cromosoma X caracterizados por una mutación en un gen que codifica una proteína implicada en el transporte de cobre. Por lo tanto, la LOX no sólo es crucial para el desarrollo cardiovascular, sino que también desempeña un papel importante en el desarrollo del tejido conectivo y también puede ser importante en la función neurológica. [20]

La lisil oxidasa también ha demostrado ser crucial para el desarrollo del sistema respiratorio y de la piel, ya que el colágeno y la elastina representan entre el 50 y el 60 % de la composición de los pulmones y el 75 % de la piel. En los modelos nulos homocigotos de Lox ( Lox -/- ), la actividad de LOX se redujo hasta en un 80% y el fenotipo de los pulmones se parece al de los pacientes con enfisema y vías respiratorias distales dilatadas. [20]

La lisil oxidasa juega un papel crucial en el paso de compromiso de la formación de adipocitos , o células grasas, a partir de células madre pluripotentes durante el desarrollo. Su ausencia puede provocar defectos en la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante beta , que controla el crecimiento y la diferenciación celular . [21]

Significación clínica

La expresión de LOX está regulada por factores inducibles por hipoxia (HIF) y, por lo tanto, la expresión de LOX a menudo está regulada positivamente en tumores de mama y de cabeza y cuello hipóxicos . Los pacientes con tumores con alta expresión de LOX tienen una supervivencia general deficiente. Además, se ha demostrado que la inhibición de LOX elimina las metástasis en ratones. La LOX secretada es responsable de las propiedades invasivas de las células cancerosas hipóxicas a través de la actividad de la quinasa de adhesión focal y la adhesión de célula a matriz. Es posible que se requiera LOX para crear un nicho que permita el crecimiento metastásico y, por lo tanto, puede ser necesario para la metástasis inducida por hipoxia. [22] De hecho, investigaciones recientes han demostrado que la sobreexpresión de LOX es crucial para promover el crecimiento tumoral y la metástasis en varios cánceres, incluido el cáncer de mama, [23] el cáncer de pulmón de células no pequeñas, [24] y el cáncer colorrectal. [25]

La expresión de LOX también se detectó en megacariocitos o células de la médula ósea responsables de la producción de plaquetas. Los datos derivados de un modelo murino de mielofibrosis implicaron a la LOX en la fibrosis de la médula ósea.

En un modelo de cáncer de mama en roedores, una molécula pequeña o anticuerpos inhibidores de LOX abolieron la metástasis. [26] La LOX secretada por células tumorales de mama hipóxicas reticula el colágeno en la membrana basal y es esencial para el reclutamiento de células mieloides CD11b+ . Las células CD11b+, a su vez, se adhieren al colágeno reticulado y producen metaloproteinasa-2 de matriz , que escinde el colágeno, mejorando la invasión de células tumorales en metástasis. Por el contrario, la inhibición de LOX previene el reclutamiento de células CD11b+ y el crecimiento metastásico. [27]

En las células que carecen de receptores de TGF-β, una deficiencia característica del cáncer de pulmón , la lisil oxidasa se encuentra en altas concentraciones. La inmunotinción de LOX ha revelado que una expresión alta de LOX se asocia con un alto grado de invasión de carcinoma en muestras obtenidas de adenocarcinomas de pulmón extirpados quirúrgicamente . Además, la expresión de LOX es un indicador de supervivencia a 5 años en pacientes, con una probabilidad de supervivencia del 71 % para pacientes con niveles bajos de LOX, en comparación con el 43 % para pacientes con niveles altos de LOX. Por lo tanto, la regulación positiva de la lisil oxidasa es un predictor de mal pronóstico en pacientes con adenocarcinoma en etapa temprana. [28]

La lisil oxidasa se ha implicado recientemente en la angiogénesis tumoral o formación de vasos sanguíneos , tanto in vivo como in vitro . Se demostró que la LOX subcutánea derivada de tumores aumenta la expresión y secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que luego promueve la angiogénesis mediante la fosforilación de la proteína quinasa B , o Akt, a través del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRB ). Los niveles altos de LOX se asociaron con una alta densidad de vasos sanguíneos en muestras de pacientes. Los inhibidores de LOX clínicamente relevantes pueden ayudar a retardar la progresión del cáncer al regular negativamente factores de crecimiento cruciales que promueven la progresión de los tumores sólidos. [29]

Por lo tanto, los inhibidores de la enzima LOX pueden ser útiles para prevenir la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis, así como para tratar otras enfermedades fibróticas que implican la remodelación de la matriz extracelular , incluidas enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. [30]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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