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Lipoproteínas de baja densidad

El LDL se ha asociado con la progresión de la aterosclerosis y la obstrucción de la luz arterial, porque puede transportar colesterol a vasos más pequeños. Pero el LDL también es esencial para transportar los lípidos que mantienen vivo el cuerpo humano, incluso en esos pequeños vasos.

La lipoproteína de baja densidad ( LDL ) es uno de los cinco grupos principales de lipoproteínas que transportan todas las moléculas de grasa por el cuerpo en agua extracelular. [1] Estos grupos, desde el menos denso hasta el más denso, son quilomicrones (también conocidos como ULDL según la convención de nomenclatura de densidad general), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). LDL entrega moléculas de grasa a las células . El LDL participa en la aterosclerosis , un proceso en el que se oxida dentro de las paredes de las arterias .

Descripción general

Las lipoproteínas transfieren lípidos ( grasas ) por todo el cuerpo en el líquido extracelular , haciendo que las grasas estén disponibles para las células del cuerpo para la endocitosis mediada por receptores . [2] [3] Las lipoproteínas son partículas complejas compuestas de múltiples proteínas , normalmente entre 80 y 100 proteínas por partícula (organizadas por una única apolipoproteína B para las LDL y las partículas más grandes). Una sola partícula de LDL tiene aproximadamente entre 220 y 275 angstroms de diámetro, por lo general transporta de 3000 a 6000 moléculas de grasa por partícula y varía en tamaño según la cantidad y la mezcla de moléculas de grasa que contiene. [4] Los lípidos transportados incluyen todas las moléculas de grasa con colesterol , fosfolípidos y triglicéridos dominantes; las cantidades de cada uno varían considerablemente. [5]

La interpretación clínica común de los niveles de lípidos en sangre es que el LDL alto se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares . [6]

Bioquímica

Estructura

Cada partícula de LDL nativa permite la emulsificación, es decir, rodear los ácidos grasos que transporta, permitiendo que estas grasas se muevan por el cuerpo dentro del agua fuera de las células. Cada partícula contiene una única molécula de apolipoproteína B-100 ( Apo B-100 , una proteína que tiene 4536 residuos de aminoácidos y una masa de 514 kDa ), junto con 80 a 100 proteínas auxiliares adicionales. Cada LDL tiene un núcleo altamente hidrofóbico que consiste en un ácido graso poliinsaturado conocido como linoleato y de cientos a miles (alrededor de 1500 comúnmente citados como promedio) de moléculas de colesterol esterificadas y no esterificadas. Este núcleo también transporta cantidades variables de triglicéridos y otras grasas y está rodeado por una capa de fosfolípidos y colesterol no esterificado, así como una única copia de Apo B-100. Las partículas de LDL tienen un diámetro aproximado de 22 nm (0,00000087 pulgadas) a 27,5 nm y una masa de aproximadamente 3 millones de daltons. [7] Dado que las partículas de LDL contienen un número variable y cambiante de moléculas de ácidos grasos, existe una distribución de la masa y el tamaño de las partículas de LDL. [4] Determinar la estructura del LDL ha sido una tarea difícil debido a su estructura heterogénea. Sin embargo, en 2011 se describió la estructura del LDL a la temperatura del cuerpo humano en condiciones naturales, con una resolución de aproximadamente 16 Angstroms utilizando microscopía electrónica criogénica .

Fisiología

Las partículas de LDL se forman cuando la enzima lipoproteína lipasa (LPL) elimina los triglicéridos de las VLDL y se vuelven más pequeñas y densas (es decir, menos moléculas de grasa con la misma capa de transporte de proteínas), conteniendo una mayor proporción de ésteres de colesterol. [9] [10]

Transporte al interior de la célula.

Cuando una célula requiere colesterol adicional (más allá de su actual vía interna de producción de HMGCoA ), sintetiza los receptores de LDL necesarios , así como PCSK9 , una proproteína convertasa que marca el receptor de LDL para su degradación. [11] Los receptores de LDL se insertan en la membrana plasmática y se difunden libremente hasta que se asocian con fosas recubiertas de clatrina . Cuando los receptores de LDL se unen a las partículas de LDL en el torrente sanguíneo, las fosas recubiertas de clatrina se endocitan en la célula.

Las vesículas que contienen receptores de LDL unidos a LDL se entregan al endosoma . En presencia de un pH bajo , como el que se encuentra en el endosoma, los receptores de LDL sufren un cambio de conformación, liberando LDL. Luego, la LDL se envía al lisosoma , donde se hidrolizan los ésteres de colesterol de la LDL . Los receptores de LDL normalmente regresan a la membrana plasmática, donde repiten este ciclo. Sin embargo, si los receptores de LDL se unen a PCSK9, el transporte de receptores de LDL se redirige al lisosoma, donde se degradan. [12]

Papel en el sistema inmunológico innato.

Las LDL interfieren con el sistema de detección de quórum que regula positivamente los genes necesarios para la infección invasiva por Staphylococcus aureus . El mecanismo de antagonismo implica unir la apolipoproteína B a una feromona autoinductora de S. aureus , impidiendo la señalización a través de su receptor. Los ratones con deficiencia de apolipoproteína B son más susceptibles a la infección bacteriana invasiva. [13]

Patrones de tamaño de LDL

Las LDL se pueden agrupar según su tamaño: las partículas grandes de LDL de baja densidad se describen como patrón A , y las partículas pequeñas de LDL de alta densidad se describen como patrón B. [14] Algunos han asociado el patrón B con un mayor riesgo de enfermedad coronaria . [15] : 1–10  Se cree que esto se debe a que las partículas más pequeñas pueden penetrar más fácilmente el endotelio de las paredes arteriales . El patrón I , para el intermedio , indica que la mayoría de las partículas de LDL tienen un tamaño muy cercano a los espacios normales en el endotelio (26 nm). Según un estudio, los tamaños de 19,0 a 20,5 nm se designaron como patrón B y los tamaños de LDL de 20,6 a 22 nm se designaron como patrón A. [16] Otros estudios no han demostrado tal correlación en absoluto. [17]

Alguna evidencia sugiere que la correlación entre el Patrón B y la enfermedad coronaria es más fuerte que la correspondencia entre el número de LDL medido en la prueba estándar de perfil lipídico. Las pruebas para medir estos patrones de subtipos de LDL han sido más caras y no están ampliamente disponibles, por lo que la prueba común de perfil de lípidos se utiliza con más frecuencia. [15]

También se ha observado una correspondencia entre niveles más altos de triglicéridos y niveles más altos de partículas de LDL más pequeñas y densas y, alternativamente, niveles más bajos de triglicéridos y niveles más altos de LDL más grandes y menos densas ("flotantes"). [18] [19]

Con investigaciones continuas, costos decrecientes, mayor disponibilidad y mayor aceptación de otros métodos de ensayo de análisis de subclases de lipoproteínas , incluida la espectroscopia de RMN , los estudios de investigación han seguido mostrando una correlación más fuerte entre los eventos cardiovasculares clínicamente obvios en humanos y las concentraciones de partículas medidas cuantitativamente. [20]

LDL oxidado

LDL oxidada es un término general para partículas de LDL con componentes estructurales modificados oxidativamente. Como resultado, debido al ataque de los radicales libres , tanto las partes lipídicas como proteicas del LDL pueden oxidarse en la pared vascular. Además de las reacciones oxidativas que tienen lugar en la pared vascular, los lípidos oxidados del LDL también pueden derivarse de lípidos dietéticos oxidados. [21] [22] Se sabe que el LDL oxidado se asocia con el desarrollo de aterosclerosis y, por lo tanto, se estudia ampliamente como un factor de riesgo potencial de enfermedades cardiovasculares . [23] La aterogenicidad de la LDL oxidada se ha explicado por la falta de reconocimiento de las estructuras de LDL modificadas por la oxidación por parte de los receptores de LDL, lo que impide el metabolismo normal de las partículas de LDL y conduce eventualmente al desarrollo de placas ateroscleróticas. [23] Del material lipídico contenido en el LDL, varios productos de oxidación de lípidos se conocen como las especies aterogénicas definitivas. [24] Actuar como transportador de estas moléculas dañinas es otro mecanismo por el cual el LDL puede aumentar el riesgo de aterosclerosis. [22] [25]

Pruebas

Los análisis de sangre comúnmente informan LDL-C: la cantidad de colesterol que se estima que contienen las partículas de LDL, en promedio, usando una fórmula, la ecuación de Friedewald . En el contexto clínico, las estimaciones matemáticamente calculadas del LDL-C se utilizan comúnmente como una estimación de cuántas lipoproteínas de baja densidad están impulsando la progresión de la aterosclerosis. El problema con este enfoque es que los valores de LDL-C suelen ser discordantes tanto con las mediciones directas de las partículas de LDL como con las tasas reales de progresión de la aterosclerosis.

Las mediciones directas de LDL también están disponibles y revelan mejor problemas individuales, pero se promueven o realizan con menos frecuencia debido a costos ligeramente más altos y a que sólo están disponibles en un par de laboratorios en los Estados Unidos . En 2008, la ADA y el ACC reconocieron que la medición directa de partículas LDL mediante RMN era superior para evaluar el riesgo individual de eventos cardiovasculares. [26]

Estimación de partículas LDL a través del contenido de colesterol.

Las medidas químicas de la concentración de lípidos han sido durante mucho tiempo las medidas clínicas más utilizadas, no porque tengan la mejor correlación con el resultado individual, sino porque estos métodos de laboratorio son menos costosos y están más ampliamente disponibles.

El perfil lipídico no mide las partículas de LDL. Sólo los estima mediante la ecuación de Friedewald [19] [27] restando la cantidad de colesterol asociado a otras partículas, como HDL y VLDL, suponiendo un estado de ayuno prolongado, etc.:

donde H es el colesterol HDL, L es el colesterol LDL, C es el colesterol total, T son los triglicéridos y k es 0,20 si las cantidades se miden en mg/dL y 0,45 si están en mmol/L.

Este método tiene limitaciones, en particular que las muestras deben obtenerse después de un ayuno de 12 a 14 h y que el LDL-C no se puede calcular si los triglicéridos plasmáticos son >4,52 mmol/L (400 mg/dL). Incluso con niveles de triglicéridos de 2,5 a 4,5 mmol/L, esta fórmula se considera inexacta. [28] Si tanto el colesterol total como los niveles de triglicéridos están elevados, se puede utilizar una fórmula modificada, con cantidades en mg/dL.

Esta fórmula proporciona una aproximación con bastante precisión para la mayoría de las personas, suponiendo que la sangre se extrajo después de un ayuno de aproximadamente 14 horas o más, pero no revela la concentración real de partículas de LDL porque el porcentaje de moléculas de grasa dentro de las partículas de LDL que son colesterol varía. variación de hasta 8:1. Hay varias fórmulas publicadas que abordan la inexactitud en la estimación del LDL-C. [29] [30] [31] La inexactitud se basa en la suposición de que VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) es siempre una quinta parte de la concentración de triglicéridos. Una nueva fórmula publicada recientemente aborda este problema utilizando un factor ajustable [32] o una ecuación de regresión. [33] Hay pocos estudios que hayan comparado los valores de LDL-C derivados de esta fórmula recientemente publicada y los valores obtenidos por método enzimático directo. [34] Se ha descubierto que el método enzimático directo es preciso y debe ser la prueba de elección en situaciones clínicas. En entornos de escasos recursos, se debe considerar la opción de utilizar la fórmula. [34]

Sin embargo, la concentración de partículas de LDL, y en menor medida su tamaño, tiene una correlación más fuerte y consistente con el resultado clínico individual que la cantidad de colesterol dentro de las partículas de LDL, incluso si la estimación de LDL-C es aproximadamente correcta. Cada vez hay más pruebas y reconocimiento del valor de mediciones más específicas y precisas de las partículas de LDL. Específicamente, el número (concentración) de partículas de LDL y, en menor medida, el tamaño, han mostrado correlaciones ligeramente más fuertes con la progresión aterosclerótica y los eventos cardiovasculares que las obtenidas utilizando medidas químicas de la cantidad de colesterol transportado por las partículas de LDL. [35] Es posible que la concentración de colesterol LDL sea baja, pero que el número de partículas de LDL sea alto y las tasas de eventos cardiovasculares sean altas. En consecuencia, es posible que la concentración de colesterol LDL sea relativamente alta, pero que el número de partículas de LDL sea bajo y los eventos cardiovasculares también sean bajos.

rangos normales

En los EE. UU., la Asociación Estadounidense del Corazón , los NIH y el NCEP proporcionan un conjunto de pautas para los niveles de colesterol LDL en ayunas, estimados o medidos, y el riesgo de enfermedad cardíaca. Aproximadamente en 2005, estas pautas eran: [36] [37] [38]

Con el tiempo, con más investigación clínica, estos niveles recomendados siguen reduciéndose porque la reducción de LDL, incluso a niveles anormalmente bajos, fue la estrategia más efectiva para reducir las tasas de muerte cardiovascular en un gran ensayo clínico aleatorizado, doble ciego , de hombres con hipercolesterolemia ; [39] mucho más eficaz que la angioplastia coronaria/stent o la cirugía de bypass. [40]

Por ejemplo, para las personas con enfermedades de aterosclerosis conocidas, las recomendaciones de la Asociación Estadounidense del Corazón, los NIH y el NCEP actualizadas en 2004 son que los niveles de LDL se reduzcan a menos de 70 mg/dL, sin especificar cuánto más. Este nivel bajo de menos de 70 mg/dL (más alto que el valor de Tim Russert poco antes de su ataque cardíaco) se recomendó para la prevención primaria de "pacientes de muy alto riesgo" y en la prevención secundaria como una "reducción adicional razonable". La falta de evidencia para tal recomendación se analiza en un artículo de Annals of Internal Medicine . [41] Las estatinas involucradas en tales ensayos clínicos tienen numerosos efectos fisiológicos más allá de la simple reducción de los niveles de LDL.

Se ha estimado a partir de los resultados de múltiples ensayos farmacológicos para reducir el LDL en humanos [42] que el LDL debe reducirse por debajo de 30 para reducir las tasas de eventos cardiovasculares a casi cero. Como referencia, a partir de estudios poblacionales longitudinales que siguieron la progresión de conductas relacionadas con la aterosclerosis desde la primera infancia hasta la edad adulta, [43] el LDL habitual en la infancia, antes del desarrollo de vetas grasas , es de aproximadamente 35 mg/dL. Sin embargo, todos los valores anteriores se refieren a medidas químicas de la concentración de lípidos/colesterol dentro del LDL, no a concentraciones medidas de lipoproteínas de baja densidad, que es el enfoque exacto. [ cita necesaria ]

Se llevó a cabo un estudio para medir los efectos de los cambios en las pautas sobre la notificación y el control del colesterol LDL en las visitas por diabetes en los EE. UU. entre 1995 y 2004. Se descubrió que, aunque la notificación y el control del colesterol LDL en las visitas para diabetes y enfermedades coronarias mejoraron continuamente entre 1995 y 2004 , [44] [45] Ni las pautas de la ADA de 1998 ni las pautas de la ATP III de 2001 aumentaron el control del colesterol LDL para la diabetes en relación con la enfermedad coronaria. [46]

Medición directa de concentraciones de partículas LDL.

Existen varios métodos competitivos para medir las concentraciones y el tamaño de las partículas de lipoproteínas. La evidencia es que la metodología de RMN (desarrollada, automatizada y con costos muy reducidos al mismo tiempo que mejora la precisión, como fue iniciada por Jim Otvos y asociados) da como resultado una reducción del 22 al 25 % en los eventos cardiovasculares en un año, [47] contrariamente a las afirmaciones de larga data. Muchos en la industria médica dijeron que la superioridad sobre los métodos existentes era débil, incluso por declaraciones de algunos de sus defensores. [48]

Desde finales de la década de 1990, gracias al desarrollo de las mediciones de RMN, ha sido posible medir clínicamente partículas de lipoproteínas a un costo menor [menos de 80 dólares estadounidenses (incluido el envío)] y está disminuyendo; versus los costos anteriores de >$400 a >$5,000] y mayor precisión. Hay otros dos ensayos para partículas de LDL; sin embargo, al igual que el LDL-C, la mayoría solo estima las concentraciones de partículas de LDL.

La ADA y el ACC mencionaron en una declaración de consenso conjunta del 28 de marzo de 2008, [49] que la medición directa de partículas de LDL mediante RMN tiene ventajas para predecir el riesgo individual de eventos de enfermedad de aterosclerosis, pero la declaración señaló que la prueba está menos disponible. es más caro [alrededor de $13,00 dólares estadounidenses (2015 sin cobertura de seguro) en algunos laboratorios que utilizan el analizador Vantera [50] ]. El debate continúa diciendo que "... no está claro si las mediciones del tamaño de las partículas de LDL añaden valor a la medición de la concentración de partículas de LDL", aunque los resultados siempre han seguido las concentraciones de partículas de LDL, no de C-LDL.

Usando RMN, las concentraciones totales de partículas de LDL, en nmol/L de plasma, generalmente se subdividen por percentiles referidos a los 5.382 hombres y mujeres, que no toman ningún medicamento para lípidos, que participan en el ensayo MESA. [51]

Rangos óptimos

Las concentraciones de partículas de LDL generalmente se clasifican por percentiles, grupos <20 %, 20–50 %, 50–80 %, 80–95 % y >95 % de las personas que participan y están siendo rastreadas en el ensayo MESA, un estudio de investigación médica patrocinado. por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos.

La incidencia más baja de eventos ateroscleróticos a lo largo del tiempo ocurre dentro del grupo <20%, con tasas mayores para los grupos más altos. También se proporcionan de forma rutinaria muchas otras medidas, incluidos tamaños de partículas, concentraciones pequeñas de partículas LDL, grandes concentraciones de partículas totales y HDL, junto con estimaciones del patrón de resistencia a la insulina y mediciones estándar de lípidos y colesterol (para comparar los datos plasmáticos con los métodos de estimación discutidos anteriormente). .

Reducir el colesterol LDL

La vía del mevalonato sirve como base para la biosíntesis de muchas moléculas, incluido el colesterol. La enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa ( HMG CoA reductasa ) es un componente esencial y realiza el primero de los 37 pasos dentro de la vía de producción de colesterol, y está presente en todas las células animales.

LDL-C no es una medida de partículas LDL reales. El LDL-C es sólo una estimación (no medida a partir de la muestra de sangre del individuo) de cuánto colesterol transportan todas las partículas de LDL, que es una concentración más pequeña de partículas grandes o una concentración alta de partículas pequeñas. Las partículas de LDL transportan muchas moléculas de grasa (normalmente de 3000 a 6000 moléculas de grasa por partícula de LDL); esto incluye colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y otros. Por lo tanto, incluso si se midieran los cientos a miles de moléculas de colesterol dentro de una partícula de LDL promedio, esto no refleja las otras moléculas de grasa ni siquiera el número de partículas de LDL.

Farmacéutico

Edición de genes

En 2021, los científicos demostraron que la edición de genes CRISPR puede disminuir los niveles sanguíneos de colesterol LDL in vivo en monos Macaca fascicularis durante meses en un 60% mediante la eliminación de PCSK9 en el hígado. [65] [66]

Estilo de vida

El colesterol LDL se puede reducir mediante una intervención dietética limitando los alimentos con grasas saturadas y evitando los alimentos con grasas trans . [67] Las grasas saturadas se encuentran en productos cárnicos (incluidas las aves), lácteos enteros, huevos y aceites tropicales refinados como el coco y la palma. [68] Las grasas trans añadidas (en forma de aceites parcialmente hidrogenados) están prohibidas en los EE. UU. desde 2021. [69] Sin embargo, las grasas trans todavía se pueden encontrar en las carnes rojas y los productos lácteos, ya que los rumiantes las producen en pequeñas cantidades. como ovejas y vacas. [70] El colesterol LDL también se puede reducir aumentando el consumo de fibra soluble y alimentos de origen vegetal. [67]

Otro enfoque de estilo de vida para reducir el colesterol LDL ha sido minimizar la grasa corporal total, en particular la grasa almacenada dentro de la cavidad abdominal ( grasa corporal visceral ). Se ha descubierto que la grasa visceral, que es metabólicamente más activa que la grasa subcutánea, produce muchas señales enzimáticas, por ejemplo, resistina , que aumentan la resistencia a la insulina y las concentraciones de partículas VLDL circulantes, aumentando así las concentraciones de partículas LDL y acelerando el desarrollo de diabetes mellitus.

Ver también

notas y referencias

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