El linfoma testicular primario difuso de células B grandes (PT-DLBCL), también denominado linfoma testicular difuso de células B grandes y linfoma difuso de células B grandes de los testículos, es una variante de los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL). Los DLBCL son un grupo grande y diverso de neoplasias malignas de células B y la gran mayoría (-85 %) se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera (DLBCL, NOS). PT-DLBCL es una variante de DLBCL, NOS que afecta uno o, en casos poco comunes, ambos testículos . Otras variantes y subtipos de DLBCL pueden afectar los testículos al diseminarse hacia ellos desde sus sitios primarios de origen en otros tejidos. PT-DLBCL se diferencia de estos otros DLBCL en que comienza en los testículos y luego puede extenderse a otros sitios. [1]
Las células B en PT-DLBCL son linfocitos malignos que normalmente funcionan en el componente de inmunidad humoral del sistema inmunológico adaptativo al secretar anticuerpos que, por ejemplo, se unen a patógenos invasivos y los neutralizan . [1] En ~75% de los casos de PT-DLBCL, estas células B malignas se denominan "células B activadas" para distinguirlas de las "células B del centro germinal". Si bien el DLBCL puede involucrar cualquier tipo de célula B, las diversas formas y subtipos de DLBCL que involucran células B activadas son más agresivas y pueden requerir terapias diferentes a las que involucran células B del centro germinal. [2]
Los linfomas que comienzan en los testículos, es decir, los linfomas testiculares primarios (PTL), son formas raras de linfoma que representan del 1 al 2% de todos los linfomas no Hodgkins y el 5% de todas las neoplasias malignas testiculares. PT-DLBCL es, con diferencia, la forma más común de PTL y representa >85% de todos los casos de PTL. [4] Otras formas de PTL incluyen linfoma de células del manto testicular , linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal , linfoma extraganglionar de células NK/T de tipo nasal , linfoma periférico de células T , linfoma anaplásico de células grandes con receptor de activina similar a quinasa-1 negativo y linfoma folicular de tipo pediátrico . [4] Algunos investigadores europeos han combinado PT-DLBCL y la mayoría de estos últimos linfomas en un grupo de linfomas denominado "linfoma primitivo de testículos no Hodgkin". [5] [6]
Todas las formas de PTL, excepto el linfoma folicular de tipo pediátrico, son tumores malignos altamente agresivos [4] PT-DLBCL no es una excepción a esta regla: comienza en un testículo, a menudo se disemina al testículo contralateral (es decir, no afectado) así como al testículo central. sistema nervioso y otros sitios, y comúnmente recurre después de su tratamiento. [7] En consecuencia, la enfermedad ha tenido una supervivencia por causa específica a 5 años de sólo ~60%. [1] La adición del fármaco inmunoterapéutico rituximab a los protocolos de quimioterapia estándar ha mejorado algo el tratamiento de la mayoría de los casos de esta enfermedad. [7] Además, en ensayos clínicos se están probando nuevos medicamentos para prevenir las recaídas y tratar el PT-DLBCL. [2]
PT-DLBCL es, con diferencia, la forma más común de cáncer testicular en hombres mayores de 60 años. [2] Por lo general, se desarrolla en este grupo de edad ( edad promedio ~65 años, rango de 10 a 96 años) y se presenta como una masa testicular indolora o hinchazón en un testículo o, en ~6% de los casos, en ambos testículos: [1 ] PT-DLBCL es el cáncer testicular más común que se presenta con enfermedad en ambos testículos. [8] Alrededor del 30-40% de las personas afectadas presentan simultáneamente hidrocele testicular , es decir, un testículo agrandado debido a la acumulación de líquido claro. [9] Los tumores comúnmente aumentan de tamaño a un ritmo rápido, pueden avanzar localmente para afectar el epidídimo , el cordón espermático , la piel del escroto y/o los ganglios linfáticos regionales , y pueden causar un dolor escrotal agudo. Alrededor del 10 % [1] al 33 % [9] de las personas tienen síntomas B , como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. Los estudios de laboratorio iniciales muestran aumentos en los niveles séricos de lactato deshidrogenasa en un tercio de los casos. [1] Alrededor del 80% de las personas presentan enfermedad de Ann Arbor en estadio I localizada o enfermedad de Ann Arbor en estadio II localmente avanzada . El ~20% restante de los casos tiene enfermedad diseminada en estadio III o IV de Ann Arbor que se ha diseminado a los ganglios linfáticos abdominales, el anillo de Waldeyr de tejido linfoide que rodea la nasofaringe y la orofaringe , los testículos contralaterales, la piel, los pulmones [9] y, la mayoría En serio, el parénquima y/o las leptomembranas que rodean el cerebro o la médula espinal. [7]
PT-DLBCL se desarrolla en un sitio inmune privilegiado , el testículo, que se encuentra dentro de la barrera hematotesticular . Los sitios inmunes privilegiados son santuarios donde los antígenos anormales que se producen en ellos, como los que se expresan en las células cancerosas, no evocan las acciones supresoras del desarrollo y del crecimiento del sistema de vigilancia inmune . [7] Dado que el PT-DLBCL a menudo se propaga desde su origen en un testículo a otros sitios inmunes privilegiados, como el sistema nervioso central y el testículo contralateral, el desarrollo y/o la progresión de la enfermedad parece depender de evadir el ataque inmunológico. Además, las células B neoplásicas en esta enfermedad adquieren anomalías en la expresión de ciertos genes que les permiten escapar de las respuestas inmunitarias . Tienen mutaciones de pérdida de función en el gen de la macroglobulina beta-2 , B2M (~17% de los casos); mutaciones inactivadoras en el dominio CARD de la familia NLR que contiene el gen 5, NLRC5 (10% de los casos); y ganancias en el número de copias de tramos de ADN en los brazos largos del cromosoma 18 en la posición 13.1 y del cromosoma 12 en la posición 13,42, lo que conduce a la sobreexpresión del gen miembro 3 de la subfamilia A del receptor leucocitario similar a inmunoglobulina, LILRA3 . Estas y posiblemente otras anomalías genéticas no identificadas causan la pérdida completa de la expresión de las proteínas MHC de clase I y MHC de clase II en >65% de todos los casos de PT-DLBCL. Las proteínas MHC de clase I y II son necesarias para que las células inmunitarias las identifiquen y ataquen. Las células B neoplásicas en PT-DLBCL también muestran ganancias y amplificaciones de CD274 y PDCD1LG2 , que son los genes de los ligandos pro-muerte, PDL1 y PDL2, respectivamente. La sobreexpresión de estas proteínas ligando inhibe las respuestas inmunes de varios tipos de células. [8]
Las células neoplásicas en PT-DLBCL tienen deleciones en una o ambas copias del gen CDKN2A que pueden provocar inestabilidad del genoma , es decir, una alta tasa de adquisición de otras anomalías genéticas. Estas células también tienen mutaciones adquiridas en: 1) el gen MYD88 (~83% de los casos), los genes PIM1 y/o PIM2 (~73% de los casos), el gen CARD11 (~16% de los casos), el gen TNFAIP3 (3- 15% de los casos), [8] y el gen NFKBIZ (~40% de los casos), [2] cualquiera de los cuales puede provocar una sobreacción de la vía de señalización NF-κB y, por lo tanto, prolongar la supervivencia celular; 2) el gen CD79B (~50% de los casos), que puede conducir a una sobreactivación de las vías de señalización del receptor de células B y, por tanto, a la estimulación de la proliferación y supervivencia celular. [8] 3) los genes para AKT1 , AKT2 y PIK3CB , cualquiera de los cuales puede conducir a una sobreactivación de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR y, por lo tanto, a una proliferación y supervivencia celular excesivas; 4) el gen MYC (~15 % de los casos), que puede provocar un aumento de la proliferación celular; y 5) el gen BCL2 (~10% de los casos), que conduce a una supervivencia celular prolongada. [2]
Estos datos sugieren que en PT-DLBCL las células B secuestradas en un ambiente testicular inmune privilegiado adquieren una serie de anomalías genéticas que promueven su inestabilidad genética (es decir, el desarrollo de más anomalías genéticas), escapan aún más del sistema inmunológico y desregulan las vías de señalización clave que estimular su proliferación, supervivencia y otros comportamientos pro-malignos. Algunas de estas anomalías genéticas y vías de señalización desreguladas son objetivos potenciales para el tratamiento de la enfermedad. [2] [8]
El diagnóstico de PT-DLBCL depende del examen de la histología , es decir, la anatomía microscópica, de las muestras de biopsia tomadas de los tumores. La mayoría de estos tumores son grandes, por ejemplo, ~6 centímetros, y muestran células B tumorales linfoides de tamaño mediano a grande [10] que se asemejan a centroblastos [1] que se infiltran de manera difusa y borran la arquitectura del tejido involucrado. [8] Los linfocitos de células T no malignos se intercalan con las células B malignas y cuando están presentes en cantidades elevadas (es decir, >15% de las células nucleadas) pueden ser indicativos de un pronóstico más favorable. [10] Estas células tumorales neoplásicas expresan diversas proteínas marcadoras de células B, incluidas CD19 , CD20 , CD22 y CD79a . También pueden expresar CD10 (30-60% de los casos), IRF4 (35-65% de los casos) y BCL6 nuclear (60-90% de los casos); [2] ~80% de los casos son "dobles expresadores" de los productos proteicos de los genes MYC y BCL2 , cMYC y Bcl-2, respectivamente. [8] Son células que proliferan rápidamente, según lo determinado mediante pruebas de tinción con Ki-67 . [9] En al menos el setenta y cinco por ciento de los casos, estas células malignas pueden clasificarse como células B activadas del centro no germinal, es decir, ABC, en lugar de células B del centro germinal, es decir, GBC, variantes del linfoma difuso de células B grandes. , no especificado de otra manera (ver variantes de DLBCL, NOS ). [2] La hibridación fluorescente in situ , la secuenciación de ADN y otros análisis genéticos de estas células se pueden utilizar para identificar las anomalías relacionadas con los genes que se detallan en la sección Fisiopatología anterior. [2] [8] Dada la propensión de este tumor a propagarse más allá de los testículos y a recaer en sitios extratesticulares (consulte la siguiente sección), se debe examinar a todos los pacientes para determinar el estadio de su enfermedad. [2] Generalmente, esta estadificación debe incluir tomografía por emisión de positrones , tomografía computarizada o resonancia magnética ; punción lumbar (es decir, punción lumbar) con examen del líquido cefalorraquídeo obtenido de la punción lumbar para detectar la presencia de células B malignas; [2] y en los casos en que estas pruebas sean negativas, un examen de médula ósea para detectar la presencia de células B malignas. [11]
PT-LBCL se había tratado principalmente con el régimen CHOP utilizado en la mayoría de los casos de DLBCL, NOS. Este régimen consta de tres fármacos de quimioterapia ( ciclofosfamida , hidroxidoxorrubicina y oncovina ) más un glucocorticoide (ya sea prednisona o prednisolona ); [12] logró tasas de remisión completa de >50 %, [6] una mediana de supervivencia general y libre de progresión a 5 años de 49 y 96 meses, respectivamente, y tasas de supervivencia por causa específica a 5 años de ~60 %. [1] Sin embargo, las tasas de recurrencia de la enfermedad con este régimen fueron altas; las recaídas en el sistema nervioso central ocurrieron después de 5 y 10 años en el 20% y el 35% de los casos, respectivamente, y las recaídas testiculares contralaterales ocurrieron después de 10 a 15 años en 5-35. % de los casos. [6] Más recientemente, el fármaco de inmunoterapia rituximab se agregó al régimen de quimioterapia CHOP para formar el régimen de quimioinmunoterapia R-CHOP . [2] Rituximab es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína CD20, por ejemplo, en las células B, y al hacerlo se dirige a estas células para que el sistema inmunológico adaptativo del huésped las ataque. [13] La adición de rituximab mejoró la eficacia terapéutica del régimen CHOP en casi todas las formas de LDCBG, pero ha tenido algo menos de éxito en PT-DLBCL principalmente porque no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades apreciables y, por lo tanto, no puede tratar o prevenir la afectación del sistema nervioso central. [2] En consecuencia, las recomendaciones actuales para PT-DLBCL incluyen 1) el régimen R-CHOP; [7] 2) terapia sistémica con dosis altas de metotrexato , un fármaco que penetra la barrera hematoencefálica o, en casos que no pueden tolerar dosis altas de metotrexato sistémico, metotrexato intratecal (es decir, inyectado directamente en el líquido cefalorraquídeo del sistema nervioso central); [2] y 3) radioterapia al testículo contralateral. [7] [11] Para los casos con afectación del sistema nervioso central en el momento de la presentación, se recomienda R-CHOP más dosis altas de metotrexato intravenoso e intratecal; para casos de meningitis linfomatosaSe recomienda R-CHOP más citarabina; y para los casos en los que los pacientes tienen la función cardíaca alterada y por lo tanto no pueden tolerar el fármaco cardiotóxico, se recomienda la hidroxidoxorrubicina, R-CEOP (sustituye la hidroxidoxorrubicina por etopósido ). [14]
Dado que no está claro que la terapia con metotrexato reduzca la incidencia de recaída del sistema nervioso central en PT-DLBCL, [7] se realizó un estudio clínico no comparativo de fase II para determinar la viabilidad y toxicidad del régimen R-CHOP más citarabina liposomal intratecal y administración sistémica. acaba de completarse la administración de metotrexato en dosis intermedias seguida de radioterapia locorregional. [15] Se esperan los resultados de este estudio, particularmente en lo que se refiere a la participación del sistema nervioso central. [6] Otros estudios clínicos buscan determinar si ibrutinib (un inhibidor de la señalización del receptor de células B que causa la apoptosis de las células B , es decir, la muerte) [2] lenalidomida (el mecanismo de acción no está claro), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, atezolizumab , durvalumab , o pembrolizumab ) que inhiben las acciones de PDLI), o medicamentos que inhiben la vía de señalización NF-κB o PI3K/AKT/mTOR (es decir, Copanlisib , ONC210 , acalabrutinib y TAK659), [16] cuando se agregan al régimen R-CHOP , puede prevenir o tratar la afectación del sistema nervioso central en diversas formas de linfoma y, por lo tanto, podría ser útil en PT-DLBCL. [2]