El linfoma folicular de tipo pediátrico (PTFL) es una enfermedad en la que las células B malignas (es decir, un subtipo de linfocito que se origina en la médula ósea ) se acumulan, se apiñan y provocan la expansión de los folículos linfoides y, por lo tanto, el agrandamiento de los ganglios linfáticos en las regiones de la cabeza y el cuello [1] y, con menor frecuencia, en las regiones de la ingle y las axilas . [2] La enfermedad representa entre el 1,5% y el 2% de todos los linfomas que se presentan en el grupo de edad pediátrica. [3]
Inicialmente, el linfoma folicular pediátrico se presentaba solo en niños y adolescentes y se lo denominaba linfoma folicular pediátrico. Sin embargo, más recientemente, se ha descubierto que la enfermedad también se presenta en adultos. [4] [5] Esto llevó a la Organización Mundial de la Salud (2016) a cambiar el nombre del trastorno a linfoma folicular de tipo pediátrico. [4] (La enfermedad también se conoce como linfoma folicular nodular de tipo pediátrico. [6] [7] ) Al mismo tiempo, la Organización Mundial de la Salud también reconoció al linfoma folicular pediátrico como una entidad clínica distinta de los trastornos de linfoma folicular en los que se clasificaba anteriormente. Esta reclasificación se basó en diferencias fundamentales entre las dos enfermedades. [4]
El linfoma folicular de células T se diferencia del linfoma folicular en sus manifestaciones clínicas, su fisiopatología, incluidas las alteraciones genómicas (es decir, anomalías cromosómicas y mutaciones genéticas ) que se producen en las células malignas de la enfermedad, y su evolución clínica. En relación con el último punto, el linfoma folicular de células T a menudo se presenta histológicamente como una neoplasia maligna de alto grado, pero a diferencia del pequeño porcentaje de casos de linfoma folicular que se presentan de manera similar como una neoplasia maligna de alto grado, casi invariablemente adopta un curso indolente, con recaídas y remisiones sin progresar a una forma más agresiva e incurable. [2] El reconocimiento del linfoma folicular de células T como una enfermedad distinta del linfoma folicular es fundamental para evitar confundirlo con un linfoma más agresivo que requiere tratamientos de quimioterapia potencialmente tóxicos . [4] Esto parece ser particularmente el caso cuando el linfoma folicular de células T se presenta en niños, adolescentes y quizás adultos muy jóvenes. [2]
Un porcentaje significativo de casos que antes se diagnosticaban como PTFL ahora se consideran linfoma de células B grandes con reordenamientos IRF4, una enfermedad muy rara que fue definida provisionalmente por la Organización Mundial de la Salud (2016) como claramente separada del PTFL. [8] El PTFL se describe aquí en base a esta distinción importante y recientemente formulada.
La PTFL se presenta en niños o adolescentes varones (proporción de varones a mujeres ~10;1) (edades de 1 a 17 años, edad media ~13-14), con menor frecuencia en adultos jóvenes (edades de 18 a 30 años) y ocasionalmente en adultos mayores. [3] [7] En ~90% de los casos, la enfermedad se diagnostica en una etapa temprana (es decir, etapa I o II) y se localiza en una o dos cadenas de ganglios linfáticos adyacentes. [3]
Históricamente, se ha descrito que el PTFL se presenta comúnmente con ganglios linfáticos inflamados y/o amígdalas en las regiones de la cabeza y el cuello, [3] con menos frecuencia como ganglios linfáticos inflamados en las regiones axilar y/o inguinal , [2] y/o raramente como ganglios linfáticos inflamados en el abdomen y/o infiltraciones de células malignas en los testículos, la médula ósea y/o el sistema nervioso central . [3] Sin embargo, muchos, si no todos, los últimos casos raros, así como los casos que presentan afectación de las amígdalas, ahora son considerados por la Organización Mundial de la Salud (2016) como debidos a una entidad provisional denominada linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4. Esta enfermedad es un linfoma de células B grandes de tipo folicular que también afecta a niños, adolescentes y adultos jóvenes, pero que se distingue del PTFL por su falta de un fuerte predominio en varones, su aparición común en sitios extranodales, su histología, su curso clínico y las alteraciones genómicas que portan sus células B malignas, en particular la translocación distintiva del gen IRF4 ( factor regulador del interferón 4 ) (también denominado gen MUM1 o antígeno asociado al melanoma (mutado) 1 ) en el brazo corto (es decir, p) del cromosoma 6 en la posición 25.3 [9] cerca del locus pesado de inmunoglobulina IGH@ en el brazo largo (es decir, q) del cromosoma 14 en la posición 32.33 [10] Esta anomalía genómica adquirida fuerza la sobreexpresión de la proteína del factor regulador del interferón. [8] Excluyendo los casos que ahora se consideran linfomas de células B grandes con reordenamiento de IRF4, el PTFL se presenta casi exclusivamente con agrandamiento de los ganglios linfáticos en la cabeza, el cuello, la axila o la ingle. [3] [11]
La PTFL es la proliferación de un clon (es decir, un grupo de células genéticamente idénticas que comparten un ancestro común) de células B que actúan de forma no fisiológica al invadir y alterar la estructura y función de los tejidos linfoides . Este clon celular se forma, aumenta de tamaño y se propaga a otros tejidos linfoides en asociación con su acumulación progresivamente creciente de numerosas deleciones cromosómicas y mutaciones genéticas , aunque diferentes conjuntos de estas alteraciones ocurren en diferentes individuos con la enfermedad. Se cree que estas alteraciones promueven la supervivencia de las células malignas al inhibir su muerte celular programada , bloquear su maduración, aumentar su capacidad para evadir el sistema inmunológico y/o crear condiciones favorables para el desarrollo de otras alteraciones genómicas que tienen estos efectos pro-malignidad. La deleción cromosómica más común es la deleción 1p36 que ocurre en el 20-50% de los casos de PTFL. Esta alteración es una deleción en el brazo q del cromosoma 1 en la posición 36 que resulta en la pérdida de TNFAIP3 , un gen que codifica el factor de necrosis tumoral, proteína 3 inducida por alfa. Esta proteína funciona para inhibir la activación de NF-κB , para bloquear la muerte celular programada y para regular las respuestas inmunes basadas en linfocitos a través de su actividad de ubiquitina ligasa . [12] Otras alteraciones observadas repetidamente en PTFL incluyen mutaciones en los siguientes genes: 1) TNFRSF14 (30-50% de los casos) que codifica la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 14, un receptor que estimula las respuestas inmunes en las células T , un conjunto de linfocitos que no son células B; [13] 2) IRF8 (10-50% de los casos) que codifica la proteína del factor regulador del interferón 8, una proteína que contribuye a la maduración y función de las células B; [14] [15] 3) MAP2K1 (10-40% de los casos), que codifica la proteína quinasa 1 activada por mitógeno, una enzima que activa la vía de señalización celular MAPK/ERK que regula la proliferación celular y la expresión de varios genes; [16] y 4) decenas de otros genes que se encuentran en hasta el 15% de los casos. [2] Estudios recientes de secuenciación completa del exoma en niños y adolescentes con PTFL han confirmado estos resultados y han descubierto que muchas de estas alteraciones genómicas dan como resultado la supresión de la señalización MAPK/ERK o del receptor acoplado a proteína G. vías, y sugieren que la supresión de estas vías contribuye al desarrollo de PFFL. [17]
El diagnóstico de PTFL depende de una constelación de hallazgos relacionados con su presentación, distribución tisular, histología y expresión de ciertas proteínas y anomalías genómicas. La enfermedad se presenta en varones (~90% de los casos) que son más a menudo niños, adolescentes o adultos jóvenes que tienen agrandamiento de los ganglios linfáticos ubicados en uno o dos sitios cercanos de la cabeza o el cuello o, con menor frecuencia, en las regiones de la axila o la ingle. El examen histopatológico de los ganglios linfáticos afectados revela linfoblastos de tamaño mediano a grande mezclados con macrófagos ocasionales y centrocitos y centroblastos raros que juntos forman estructuras foliculares que reemplazan parcial o completamente la estructura normal de los ganglios con folículos fusionados y de forma irregular, zonas del manto anormalmente atenuadas y la presencia de células T auxiliares que son empujadas a la periferia de los folículos. Su histología se clasifica con mayor frecuencia como de alto grado y por este criterio define la enfermedad como un linfoma agresivo de grado III (ver clasificación del linfoma folicular ). [2] Sin embargo, el linfoma folicular de células T casi siempre se comporta como una neoplasia maligna no agresiva o mínimamente agresiva. Los análisis inmunohistioquímicos de los tejidos afectados indican que las células malignas expresan CD20 , CD10 y BCL6 , pero no BCL2 ni la proteína del factor regulador del interferón. Los análisis genómicos de estas células indican que tienen un reordenamiento clonal en sus genes IgH en todos los casos y en muchos casos la deleción de Ip6 y las mutaciones genéticas citadas en la sección de fisiopatología anterior. [2] Estas células carecen de la translocación t(14:18)(q32:q21.3) que es característica de las células malignas en el linfoma folicular, pero en un pequeño porcentaje de casos aún sobreexpresan el producto del gen TNFRSF14 que es una consecuencia de esta translocación. La causa exacta de esta sobreexpresión no está clara. [4]
Los siguientes trastornos linfocíticos pueden confundirse con el PTFL, pero pueden distinguirse de él según los siguientes puntos:
Prácticamente todos los casos de linfoma de células B grandes, incluso si se tratan con intervenciones mínimas como la extirpación quirúrgica o un enfoque de observación y espera, han tenido un curso relativamente benigno y, a veces, con remisiones y recaídas. Por lo tanto, las recomendaciones anteriores de que estos pacientes necesitan ser evaluados mediante biopsia de médula ósea , punción lumbar u otros procedimientos invasivos y/o costosos requieren una reevaluación. La evaluación de los regímenes terapéuticos utilizados para tratar el linfoma de células B grandes se complica por su naturaleza puramente retrospectiva y la inclusión de casos que, en retrospectiva, probablemente fueron casos de linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4. [3] En cualquier caso, muchos de estos casos fueron tratados con regímenes quimioterapéuticos, principalmente, CHOP (es decir, ciclofosfamida , hidroxidaunorrubicina , vincristina , prednisona ) o R-CHOP (es decir, CHOP más rituximab ) [11] mientras que otros, que probablemente excluyeron el linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4, fueron tratados con extirpación quirúrgica, radioterapia localizada y/o estrategias de observación y espera. [2] [3] Todos estos tratamientos han producido en pacientes pediátricos tasas de supervivencia general del 100% y tasas de recaída del 0 al 6%, como se observó durante períodos de observación variables de hasta 5 años. Entre este grupo, 36 pacientes pediátricos fueron tratados con resección quirúrgica sola seguida de observación y todos los pacientes sobrevivieron y solo uno tuvo una recaída. [3] La mayoría de los adultos con PTFL han sido tratados de manera más vigorosa con regímenes que consisten en inmunoquimioterapia (por ejemplo, R-CHOP) y/o radioterapia. Este enfoque más enérgico se ha utilizado porque la distinción entre PTFL y linfoma folicular agresivo no es tan clara en adultos como lo es en pacientes más jóvenes. [3] Por lo tanto, las recomendaciones actuales para el tratamiento de pacientes pediátricos con PTFL son observar y esperar después de la radioterapia o la resección quirúrgica completa; en los casos en que la resección quirúrgica es incompleta, se agrega inmunoquimioterapia al régimen. [2] El tratamiento recomendado para adultos con PTFL es menos claro. Los regímenes utilizados actualmente se basan en la inmunoquimioterapia, pero podrían cambiar si se puede resolver el problema de discriminar entre PTFL y linfoma folicular. [2]