La leiomiomatosis hereditaria y el carcinoma de células renales ( HLRCC ) o síndrome de Reed es un trastorno autosómico dominante poco frecuente asociado con tumores benignos del músculo liso y un mayor riesgo de carcinoma de células renales . Se caracteriza por múltiples leiomiomas cutáneos y, en mujeres, leiomiomas uterinos . Predispone a las personas al cáncer de células renales , una asociación denominada leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales. [1] [2] También se asocia con un mayor riesgo de leiomiosarcoma uterino . [3] El síndrome es causado por una mutación en el gen fumarato hidratasa , que conduce a una acumulación de fumarato . El patrón de herencia es autosómico dominante y el cribado normalmente puede comenzar en la infancia.
Casi todas las mujeres presentan fibromas uterinos , aproximadamente el 76% con manifestaciones dérmicas y entre el 10 y el 16% con tumores renales. [3]
Los miomas uterinos tienden a aparecer a una edad más temprana y son más grandes y numerosos que en la población general. Se pueden distinguir de los miomas esporádicos por características histológicas especiales, como nucléolos prominentes con halos perinucleolares. [4]
La presentación cutánea es de nódulos o pápulas asimétricas, de color marrón rojizo y consistencia firme, localizados predominantemente en las extremidades ( leiomioma cutáneo múltiple ), aunque pueden aparecer en cualquier parte, incluida la cara. Las lesiones, que suelen ser dolorosas y se presentan con mayor frecuencia durante la tercera década de la vida, son piloleiomiomas, un tumor benigno del músculo liso que surge de los músculos erectores del pilorum de la piel. Estos tumores también pueden surgir en la túnica dartos del escroto y el músculo mamilar del pezón ( leiomioma genital ), el músculo liso de los vasos sanguíneos ( angioleiomioma ) y el pulmón ( linfangioleiomiomatosis pulmonar ). [5] Puede estar presente un signo pseudo-Darier .
El carcinoma de células renales tiende a ser de forma papilar (tipo 2) y suele presentarse con más frecuencia en mujeres que en hombres con este síndrome. Estos cánceres se presentan antes de lo habitual para los carcinomas de células renales (normalmente entre los veinte y los treinta años) y tienden a estar en etapas relativamente avanzadas en el momento de la presentación. Se han notificado raramente tumores en niños. Estos tumores se presentan en aproximadamente el 20 % de las personas con esta mutación, lo que sugiere que hay otros factores involucrados en la patogenia.
Estos crecimientos aumentan de tamaño y número a lo largo de la vida. [6] Las personas con HLRCC tienen aproximadamente un 15 % de probabilidades de desarrollar carcinoma de células renales a lo largo de su vida. [7] Este tipo de carcinoma es más comúnmente el carcinoma papilar de células renales tipo II, que es una forma agresiva. [6]
Se han descrito otras afecciones relativamente raras asociadas a esta enfermedad. Aún no se sabe si estas asociaciones son fortuitas o manifestaciones de la enfermedad en sí.
También se han descrito cavernomas cerebrales y enfermedad adrenocortical macronodular masiva en asociación con este síndrome. [8] [9] También se ha descrito un caso de cutis verticis gyrata , colagenoma diseminado y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en asociación con una mutación en el gen de la fumarato hidratasa. [10] También se han descrito dos casos de cistoadenoma mucinoso ovárico con esta mutación. [11]
El HLRCC es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación en el gen FH , que provoca una disfunción del ciclo del ácido cítrico , lo que lleva a una acumulación de fumarato . [7] [12]
El gen de la fumarato hidratasa se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.3-43), abarca 22 kilobases y tiene 10 exones ; el primer exón codifica un péptido señal .
Aunque los mecanismos patogénicos subyacentes a las lesiones siguen sin estar claros, se ha sugerido que la acumulación de fumarato puede conducir a la sobreexpresión de la enzima aldo-ceto reductasa , AKR1B10 . [13] También se ha descubierto que el fumarato está presente en las mitocondrias y en el citoplasma . La forma citoplasmática parece tener un papel en la protección del ADN frente a las lesiones moleculares. [14] Se ha demostrado que el fumarato es un inhibidor competitivo de la prolil hidroxilasa . Esta inhibición conduce a la estabilización de una serie de factores inducibles por hipoxia que se cree que predisponen a la tumorigénesis. Se ha descrito una vía alternativa para el metabolismo del fumarato en presencia de estas mutaciones. [15] Otros genes implicados afectados por esta mutación son Keap1 , Nrf2 y HMOX1 . [16]
El diagnóstico se realiza mediante la prueba de la actividad de la fumarato hidratasa en fibroblastos de piel cultivados o células linfoblastoides y demostrando una actividad reducida (≤60%) o mediante pruebas genéticas moleculares . [3] Las características histológicas especiales de los fibromas pueden permitir un diagnóstico temprano en ausencia de otros síntomas. [4]
Las lesiones cutáneas pueden ser difíciles de diagnosticar clínicamente, pero una biopsia por punción generalmente revelará una zona de Grenz [1] que separa el tumor de la piel suprayacente. El examen histológico muestra nódulos dérmicos densos compuestos de células alargadas con abundante citoplasma eosinofílico dispuestas en fascículos (células fusiformes). Los núcleos son uniformes, romos y con forma de cigarro, con solo mitosis ocasionales . Las tinciones especiales que pueden ser de utilidad en el diagnóstico incluyen el tricrómico de Masson , la tinción de Van Gieson y el ácido fosfotúngstico - hematoxilina .
Los carcinomas de células renales tienen nucléolos eosinofílicos prominentes rodeados por un halo transparente.
El diagnóstico diferencial de esta afección incluye el síndrome de Birt-Hogg-Dubé y la esclerosis tuberosa . Como las lesiones cutáneas suelen ser dolorosas, a menudo también es necesario excluir otros tumores dolorosos de la piel (incluidos el nevo azul en ampolla de goma , el leiomioma , el espiradenoma ecrino , el neuroma , el dermatofibroma , el angiolipoma , el neurilemoma , el endometrioma , el tumor glómico y el tumor de células granulares ; la regla mnemotécnica "BLEND-AN-EGG" puede ser útil). Otras lesiones cutáneas que pueden tener que considerarse incluyen el cilindroma , el lipoma , el poroma y el tricoepitelioma ; estos tienden a ser indoloros y tienen otras características distintivas útiles.
Los leiomiomas no suelen requerir tratamiento a menos que causen dolor. [6] Las lesiones cutáneas pueden ser difíciles de tratar, ya que tienden a reaparecer después de la escisión o el tratamiento destructivo. Los medicamentos que afectan la contracción del músculo liso, como la doxazosina , la nitroglicerina , la nifedipina y la fenoxibenzamina , pueden aliviar el dolor.
Los miomas uterinos pueden tratarse con los mismos métodos que los miomas uterinos esporádicos, incluido el tratamiento antihormonal, la cirugía o la embolización . Se ha informado de un riesgo sustancialmente elevado de progresión o desarrollo independiente de leiomiosarcoma uterino, lo que puede influir en los métodos de tratamiento. [3]
La predisposición al cáncer de células renales requiere de detección y, si es necesario, tratamiento urológico .
Se ha informado que los parches tópicos de lidocaína disminuyen la gravedad y la frecuencia del dolor asociado con los leiomiomas cutáneos. [17]
Una revisión de 2006 indicó que el síndrome de Reed suele ser la principal causa de cáncer renal entre los 30 y los 50 años. El cáncer renal mata a aproximadamente 1 de cada 3 personas, pero las tasas de supervivencia a 5 años mejoraron entre 1974-1976 y 1995-2000, del 52% al 64%. [18]
El síndrome fue descrito por primera vez por Reed et al en 1973. [19] El vínculo con el gen de la fumarato hidratasa se descubrió en 2002. [20]
El HLRCC afecta a hombres y mujeres por igual. [6] Hasta el momento, se ha detectado HLRCC en 300 familias en todo el mundo. [12]
Hay una base de datos disponible de las mutaciones del gen de la fumarato hidratasa. [21] Las mutaciones autosómicas recesivas causan una enfermedad neurológica grave conocida como deficiencia de fumarasa , que se asocia con una variedad de lesiones congénitas en el cerebro.