Una proteína quinasa es una quinasa que modifica selectivamente otras proteínas añadiéndoles fosfatos de forma covalente ( fosforilación ), a diferencia de las quinasas que modifican lípidos, carbohidratos u otras moléculas. La fosforilación suele dar lugar a un cambio funcional de la proteína diana ( sustrato ) al cambiar la actividad enzimática , la localización celular o la asociación con otras proteínas. El genoma humano contiene unos 500 genes de proteína quinasa y constituyen aproximadamente el 2% de todos los genes humanos. [1] Hay dos tipos principales de proteína quinasa. La gran mayoría son serina/treonina quinasas , que fosforilan los grupos hidroxilo de las serinas y treoninas en sus dianas. La mayoría de las demás son tirosina quinasas , aunque existen otros tipos. [2] Las proteína quinasas también se encuentran en bacterias y plantas . Hasta el 30% de todas las proteínas humanas pueden ser modificadas por la actividad de las quinasas, y se sabe que las quinasas regulan la mayoría de las vías celulares, especialmente aquellas involucradas en la transducción de señales .
La actividad química de una proteína quinasa implica la eliminación de un grupo fosfato del ATP y su unión covalente a uno de los tres aminoácidos que tienen un grupo hidroxilo libre . La mayoría de las quinasas actúan tanto sobre la serina como sobre la treonina , otras actúan sobre la tirosina y varias ( quinasas de especificidad dual ) actúan sobre las tres. [3] También existen proteínas quinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluidas las histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina. [4]
Las proteínas quinasas eucariotas son enzimas que pertenecen a una familia muy extensa de proteínas que comparten un núcleo catalítico conservado. [5] [6] [7] [8] Se han determinado las estructuras de más de 280 proteínas quinasas humanas. [9]
Existen varias regiones conservadas en el dominio catalítico de las proteínas quinasas. En el extremo N-terminal del dominio catalítico hay un tramo de residuos rico en glicina en la proximidad de un aminoácido lisina , que se ha demostrado que está involucrado en la unión de ATP. En la parte central del dominio catalítico, hay un ácido aspártico conservado , que es importante para la actividad catalítica de la enzima. [10]
Las proteínas quinasas de serina/treonina ( EC 2.7.11.1) fosforilan el grupo OH de la serina o treonina (que tienen cadenas laterales similares). La actividad de estas proteínas quinasas puede ser regulada por eventos específicos (p. ej., daño del ADN), así como por numerosas señales químicas, incluyendo cAMP / cGMP , diacilglicerol y Ca2 + / calmodulina . Un grupo muy importante de proteínas quinasas son las quinasas MAP (acrónimo de: "proteínas quinasas activadas por mitógeno"). Subgrupos importantes son las quinasas de la subfamilia ERK, típicamente activadas por señales mitogénicas, y las proteínas quinasas activadas por estrés JNK y p38. Si bien las quinasas MAP son específicas de la serina/treonina, se activan por fosforilación combinada en residuos de serina/treonina y tirosina. La actividad de las quinasas MAP está restringida por una serie de proteínas fosfatasas, que eliminan los grupos fosfato que se agregan a residuos específicos de serina o treonina de la quinasa y son necesarios para mantener la quinasa en una conformación activa. [ cita requerida ]
Las quinasas de proteína específicas de tirosina ( EC 2.7.10.1 y EC 2.7.10.2) fosforilan residuos de aminoácidos de tirosina y, al igual que las quinasas específicas de serina/treonina, se utilizan en la transducción de señales . Actúan principalmente como receptores de factores de crecimiento y en la señalización descendente de los factores de crecimiento. [11] Algunos ejemplos incluyen:
Estas quinasas constan de dominios extracelulares, una hélice alfa que atraviesa la membrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular que sobresale hacia el citoplasma . Desempeñan papeles importantes en la regulación de la división celular , la diferenciación celular y la morfogénesis . Se conocen más de 50 receptores de tirosina quinasas en mamíferos. [ cita requerida ]
Los dominios extracelulares actúan como la parte de unión del ligando de la molécula, lo que a menudo induce a los dominios a formar homodímeros o heterodímeros . El elemento transmembrana es una hélice α simple. El dominio intracelular o citoplasmático de la proteína quinasa es responsable de la actividad quinasa (altamente conservada), así como de varias funciones reguladoras. [ cita requerida ]
La unión del ligando provoca dos reacciones:
La autofosforilación estabiliza la conformación activa del dominio quinasa. Cuando en el dominio quinasa hay varios aminoácidos adecuados para la fosforilación (por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina), la actividad de la quinasa puede aumentar con el número de aminoácidos fosforilados; en este caso, la primera fosforilación hace que la quinasa pase de estar "apagada" a estar "en espera".
La tirosina quinasa activa fosforila proteínas diana específicas, que a menudo son enzimas. Una diana importante es la cadena de transducción de señales de la proteína ras . [ cita requerida ]
Las tirosina quinasas reclutadas a un receptor después de la unión de la hormona son tirosina quinasas asociadas al receptor y están involucradas en una serie de cascadas de señalización, en particular aquellas involucradas en la señalización de citocinas (pero también otras, incluida la hormona del crecimiento ). Una de estas tirosina quinasas asociadas al receptor es la quinasa Janus (JAK), muchos de cuyos efectos están mediados por proteínas STAT . ( Véase vía JAK-STAT . )
Algunas quinasas tienen actividades de quinasa de especificidad dual . Por ejemplo, MEK (MAPKK), que participa en la cascada de quinasas MAP , es una quinasa de serina/treonina y de tirosina.
Las histidina quinasas son estructuralmente distintas de la mayoría de las demás proteínas quinasas y se encuentran principalmente en procariotas como parte de mecanismos de transducción de señales de dos componentes. Un grupo fosfato del ATP se añade primero a un residuo de histidina dentro de la quinasa y, más tarde, se transfiere a un residuo de aspartato en un "dominio receptor" en una proteína diferente o, a veces, en la propia quinasa. El residuo de fosfato de aspartilo es entonces activo en la señalización.
Las histidina quinasas se encuentran ampliamente distribuidas en procariotas, así como en plantas, hongos y eucariotas. La familia de quinasas de la piruvato deshidrogenasa en animales está estructuralmente relacionada con las histidina quinasas, pero en su lugar fosforilan residuos de serina y probablemente no utilicen un intermediario de fosfo-histidina.
La actividad desregulada de las quinasas es una causa frecuente de enfermedades, en particular cáncer, en las que las quinasas regulan muchos aspectos que controlan el crecimiento, el movimiento y la muerte celular. Se están desarrollando fármacos que inhiben quinasas específicas para tratar varias enfermedades, y algunos de ellos se encuentran actualmente en uso clínico, incluidos Gleevec ( imatinib ) e Iressa ( gefitinib ).
Los desarrollos de fármacos para inhibidores de quinasas comienzan con ensayos de quinasas. Archivado el 26 de noviembre de 2014 en Wayback Machine . Los compuestos principales suelen perfilarse para determinar su especificidad antes de pasar a otras pruebas. Hay muchos servicios de perfilación disponibles, desde ensayos basados en fluorescencia hasta detecciones basadas en radioisótopos y ensayos de unión competitiva.
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