La estaurosporina (antibiótico AM-2282 o STS) es un producto natural aislado originalmente en 1977 de la bacteria Streptomyces staurosporeus . [1] Fue el primero de más de 50 alcaloides que se descubrieron que compartían este tipo de estructura química bis-indólica. La estructura química de la estaurosporina se dilucidó mediante cristalografía de rayos X en 1994. [2]
Se descubrió que la estaurosporina tiene actividades biológicas que van desde antifúngicas hasta antihipertensivas. [3] El interés en estas actividades resultó en un gran esfuerzo de investigación en química y biología y en el descubrimiento del potencial para el tratamiento contra el cáncer.
La principal actividad biológica de la estaurosporina es la inhibición de las proteínas quinasas mediante la prevención de la unión de ATP a la quinasa. Esto se logra a través de la afinidad más fuerte de la estaurosporina al sitio de unión de ATP en la quinasa. La estaurosporina es un inhibidor de quinasa ATP-competitivo prototípico en el sentido de que se une a muchas quinasas con alta afinidad, aunque con poca selectividad. [4] El análisis estructural de los bolsillos de la quinasa demostró que los átomos de la cadena principal que se conservan en sus posiciones relativas a la estaurosporina contribuyen a la promiscuidad de la estaurosporina. [5] Esta falta de especificidad ha impedido su uso clínico, pero la ha convertido en una valiosa herramienta de investigación. En la investigación, la estaurosporina se utiliza para inducir la apoptosis . El mecanismo de cómo media esto no se entiende bien. Se ha descubierto que una forma en que la estaurosporina induce la apoptosis es activando la caspasa-3 . [6] En concentraciones más bajas, dependiendo del tipo de célula, la estaurosporina induce efectos específicos en el ciclo celular, deteniendo a las células ya sea en la fase G 1 o en la fase G 2 del ciclo celular. [7]
La estaurosporina es un indolocarbazol . Pertenece al grupo de indolocarbazoles que se aísla con mayor frecuencia: los indolo(2,3-a)carbazoles. De ellos, la estaurosporina pertenece al subgrupo más común, denominado indolo(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazoles. Estos se dividen en dos clases: halogenados (clorados) y no halogenados. Los indolo(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazoles halogenados tienen un carbono C-7 completamente oxidado con solo un nitrógeno indólico que contiene un enlace β-glicosídico, mientras que los indolo(2,3-a)pirrol(3,4-c)carbazoles no halogenados tienen ambos nitrógenos indólicos glicosilados y un carbono C-7 completamente reducido. La estaurosporina pertenece a la clase de los no halogenados. [8]
La estaurosporina es el precursor del nuevo inhibidor de la proteína quinasa midostaurina (PKC412). [9] [10] Además de la midostaurina, la estaurosporina también se utiliza como material de partida en la síntesis comercial de K252c (también llamada aglicona de estaurosporina). En la vía biosintética natural, K252c es un precursor de la estaurosporina.
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La biosíntesis de la estaurosporina comienza con el aminoácido L-triptófano en su forma zwitteriónica . El triptófano se convierte en una imina por la enzima StaO, que es una L-aminoácido oxidasa (que puede depender de FAD). La imina es activada por StaD para formar un intermediario no caracterizado que se propone que es el producto de dimerización entre 2 moléculas de imina. El ácido cromopirrólico es la molécula formada a partir de este intermediario después de la pérdida de VioE (utilizada en la biosíntesis de violaceína , un producto natural formado a partir de un punto de ramificación en esta vía que también diverge para formar rebecamicina . Se produce un acoplamiento arilo-arilo que se cree que es catalizado por una enzima del citocromo P 450 para formar un sistema de anillo aromático. [8]
A esto le sigue un ataque nucleofílico entre los nitrógenos del indol que resulta en ciclización y luego descarboxilación asistida exclusivamente por StaC formando aglicón de estaurosporina o K252c. La glucosa se transforma en NTP-L-ristoamina por StaA/B/E/J/I/K que luego se agrega a la aglicón de estaurosporina en 1 N del indol por StaG. La enzima StaN reorienta el azúcar uniéndolo al segundo nitrógeno del indol en una conformación desfavorecida para formar O-desmetil-N-desmetil-estaurosporina intermediada. Por último, la O-metilación de la 4'amina por StaMA y la N-metilación del 3'-hidroxi por StaMB conducen a la formación de estaurosporina. [8]
Cuando se encapsula en nanopartículas de liposomas , se ha demostrado que la estaurosporina suprime los tumores in vivo en un modelo de ratón sin los efectos secundarios tóxicos que han prohibido su uso como fármaco anticancerígeno con alta actividad apoptótica. Los investigadores del Moores Cancer Center de la UC San Diego desarrollan una tecnología de plataforma de alta eficiencia de carga de fármacos mediante la manipulación del entorno de pH de las células. Cuando se inyecta en el modelo de glioblastoma de ratón , se descubre que la estaurosporina se acumula principalmente en el tumor a través de la confirmación de fluorescencia , y los ratones no sufrieron pérdida de peso en comparación con los ratones de control a los que se les administró el compuesto libre, un indicador de toxicidad reducida. [11] [12]