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Las moléculas liberadoras de monóxido de carbono ( MOR ) son compuestos químicos diseñados para liberar cantidades controladas de monóxido de carbono (CO). Las MOR se están desarrollando como posibles agentes terapéuticos para administrar CO localmente a las células y los tejidos, superando así las limitaciones de los protocolos de inhalación de gas CO.
El CO es más conocido por su toxicidad en caso de intoxicación por monóxido de carbono en dosis altas. Sin embargo, el CO es un gasotransmisor y se ha vinculado su administración en dosis bajas con beneficios terapéuticos. La investigación preclínica se ha centrado en la actividad antiinflamatoria del CO , con importantes aplicaciones en enfermedades cardiovasculares, oncología, cirugía de trasplantes y neuroprotección. [1]
El interés terapéutico en el CO se remonta al estudio de los aires artificiales ( hidrocarbonato ) en la década de 1790 por Thomas Beddoes , James Watt , James Lind , Humphry Davy , Tiberius Cavallo y muchos otros. [2]
El tetracarbonilo de níquel fue el primer complejo de carbonilo utilizado para lograr la administración local de CO y fue la primera molécula de administración de CO que se sugirió que tenía potencial terapéutico en 1891. [2] El acrónimo CORM se acuñó en 2002, lo que marca la primera iniciativa biomédica y farmacéutica moderna. [3] La reacción enzimática de la hemo oxigenasa inspiró el desarrollo de CORM sintéticos.
Los primeros CORM sintéticos fueron típicamente complejos de carbonilo metálico . Un CORM representativo que ha sido ampliamente caracterizado tanto desde un punto de vista bioquímico como farmacológico es el complejo de rutenio (II) Ru ( glicinato ) Cl (CO) 3 , comúnmente conocido como CORM-3. Los datos terapéuticos relacionados con los CORM metálicos están siendo reevaluados para dilucidar si los efectos observados son en realidad debido al CO, o si la reactividad del metal media efectos fisiológicos a través del agotamiento del tiol, facilitando la reducción, el bloqueo del canal iónico o la catálisis redox. [4] [5] A pesar de las preguntas relacionadas con los metales de transición, el gas CO puro y los profármacos alternativos de CO no metálico y los dispositivos de administración de fármacos han confirmado el potencial terapéutico del CO.
La mayoría de los CORM terapéuticamente relevantes son complejos de metales de transición basados principalmente en hierro , molibdeno , rutenio , manganeso , cobalto , renio y otros. [6]
La liberación de CO a partir de agentes portadores puede inducirse fotoquímicamente. Estos portadores se denominan fotoCORM e incluyen tanto complejos metálicos como compuestos libres de metales ( orgánicos ) de diversos motivos estructurales que podrían considerarse como un tipo especial de grupo protector fotolábil . [7]
Se han desarrollado CORM activados por enzimas (ET-CORM) para mejorar la administración local selectiva de CO. Algunos profármacos ET-CORM son activados por enzimas esterasas para la liberación de CO en sitios específicos. [8]
Se están desarrollando CORM orgánicos para superar la reactividad y ciertas limitaciones de toxicidad de los CORM inorgánicos.
El cloruro de metileno fue el primer CORM orgánico administrado por vía oral, basándose en informes previos sobre la formación de carboxihemoglobina a través del metabolismo. El segundo CORM orgánico, CORM-A1 (boranocarbonato de sodio), se desarrolló a partir de un informe de la década de 1960 sobre la liberación de CO a partir del boranocarbonato de potasio. [2]
En 2003, se sugirieron los oxocarbonos cíclicos como fuente de CO terapéutico, incluidos el ácido deltaico , el ácido escuárico , el ácido crocónico y el ácido rodizónico y sus sales. [9]
En los últimos años ha aumentado el interés por los profármacos de CO orgánicos debido a la necesidad de considerar cuestiones de desarrollo de fármacos en el desarrollo de terapias basadas en CO. [10] Estos profármacos de CO tienen una tasa de liberación ajustable, liberación desencadenada y la capacidad de liberar más de una carga útil a partir de un solo profármaco. [11]
Basándose en el sinergismo del sistema de la hemooxigenasa y la liberación de CO, surgió una nueva clase de híbridos moleculares de CORM (HYCO) que consiste en un inductor de HO-1 y una especie de CORM combinados. Uno de estos HYCO incluye una fracción de fumarato de dimetilo que activa NRF2 para inducir HO-1, mientras que la fracción de CORM también libera CO. [12]
Los materiales liberadores de monóxido de carbono (CORMA) son esencialmente formulaciones de fármacos novedosas y plataformas de administración de fármacos que han surgido para superar las limitaciones farmacéuticas de la mayoría de las especies de CORM. [13] Un CORMA ejemplar desarrollado por Hubbell consiste en una formulación de micelas preparadas a partir de copolímeros tribloque con una entidad CORM, que se activa para su liberación mediante la adición de cisteína . Otros andamios liberadores de CO incluyen polímeros , péptidos , nanopartículas de sílice , nanodiamantes , nanopartículas magnéticas , gel de nanofibras , dendrímeros metálicos y conjugados de proteína-CORM (macromolécula). [14] [15]
Se han desarrollado otros dispositivos avanzados de administración de fármacos, como CORM encapsulados y tecnologías inspiradas en membranas extracorpóreas . [5]
La carboxihemoglobina se puede infundir para administrar CO. Los métodos más comunes se basan en carboxihemoglobina bovina pegilada con polietilenglicol y carboxihemoglobina humana conjugada con maleimida PEG. [16]
Se han utilizado estructuras de porfirina como el hemo , la hemina y los análogos de la protoporfirina IX metálica (PPIX) (como la PPIX de cobalto) para inducir la hemooxigenasa y posteriormente sufrir biotransformación para liberar CO, el ion inorgánico, y biliverdina / bilirrubina . [17] Algunos análogos de PPIX, como la PPIX de estaño , la mesoporfirina de estaño y la PPIX de zinc , son inhibidores de la hemooxigenasa .
El HMOX se considera la principal fuente de producción endógena de CO, aunque en los últimos años se han identificado otros contribuyentes menores. [18] El CO se forma a una velocidad de 16,4 μmol/hora en el cuerpo humano, ~86% se origina a partir del hemo a través de la hemo oxigenasa y ~14% a partir de fuentes no hemo que incluyen: fotooxidación, peroxidación lipídica y xenobióticos. [19] El nivel promedio de carboxihemoglobina (CO-Hb) en un no fumador es inferior al 3% de CO-Hb (mientras que un fumador puede alcanzar niveles cercanos al 10% de CO-Hb), [20] aunque la ubicación geográfica, la ocupación, la salud y el comportamiento son variables contribuyentes.
A finales de la década de 1960, Rudi Schmid caracterizó la enzima que facilita la reacción del catabolismo del hemo, identificando así la enzima hemo oxigenasa (HMOX).
La HMOX es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico (HSP) que contiene hemo, identificada como HSP32 . Hasta la fecha, se han identificado tres isoformas de la HMOX, que incluyen la HMOX-1 inducida por estrés y la HMOX-2 constitutiva. La HMOX-1 se considera una proteína de rescate celular que se induce en respuesta al estrés oxidativo y a numerosos estados patológicos. Además, la HMOX-1 es inducida por innumerables moléculas, incluidas las estatinas , la hemina y los productos naturales . [21] [22]
El HMOX cataliza la degradación del hemo a biliverdina / bilirrubina , iones ferrosos y CO. Aunque está presente en todo el cuerpo, el HO tiene una actividad significativa en el bazo en la degradación de la hemoglobina durante el reciclaje de eritrocitos (0,8 % del conjunto de eritrocitos por día), lo que representa aproximadamente el 80 % de la producción endógena de CO derivada del hemo. La mayor parte del 20 % restante de la producción de CO derivada del hemo se atribuye al catabolismo hepático de las hemoproteínas ( mioglobina , citocromos , catalasa , peroxidasas , guanilato ciclasa soluble , óxido nítrico sintasa ) y a la eritropoyesis ineficaz en la médula ósea . [23]
La velocidad enzimática y la actividad catalítica del HMOX se pueden mejorar mediante una gran cantidad de sustancias dietéticas y xenobióticos para aumentar la producción de CO.
La formación de CO a partir de la peroxidación lipídica se informó por primera vez a fines de la década de 1960 y se considera un contribuyente menor a la producción endógena de CO. [24] [25] Otras fuentes contribuyentes incluyen: el microbioma, la citocromo P450 reductasa , la acireductona dioxigenasa humana , la tirosinasa , la peroxidación lipídica , los alfa-cetoácidos y otros mecanismos oxidativos y redox. [18]
El monóxido de carbono es una de las tres moléculas de señalización gaseosas junto con el óxido nítrico y el sulfuro de hidrógeno . Estos gases se conocen colectivamente como gasotransmisores . El CO es un ejemplo clásico de hormesis, de modo que una dosis baja es esencial y beneficiosa, mientras que la ausencia o una exposición excesiva al CO puede ser tóxica.
La primera evidencia del CO como molécula de señalización se produjo tras la observación de que el CO estimulaba la guanilato ciclasa soluble y la posterior producción de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) para actuar como vasodilatador en las células musculares lisas vasculares . Los efectos antiinflamatorios del CO se atribuyen a la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK). Si bien el CO interactúa comúnmente con el átomo de hierro ferroso del hemo en una hemoproteína , [26] se ha demostrado que el CO activa los canales de potasio dependientes del calcio al participar en la unión de hidrógeno con los residuos de histidina de la superficie. [18] [27]
El CO puede tener un efecto inhibidor sobre numerosas proteínas, incluidas el citocromo P450 y la citocromo c oxidasa . [28]
El CO tiene aproximadamente 210 veces más afinidad por la hemoglobina que el oxígeno . La constante de disociación de equilibrio para la reacción Hb-CO ⇌ Hb + CO favorece fuertemente al complejo CO, por lo que la liberación de CO para la excreción pulmonar generalmente demora algún tiempo.
Basándose en esta afinidad de unión, la sangre es esencialmente un sumidero irreversible de CO y presenta un desafío terapéutico para el suministro de O2 a las células y los tejidos.
El CO se considera no reactivo en el cuerpo y se excreta principalmente por vía pulmonar . [29]