Las células ciliadas son los receptores sensoriales tanto del sistema auditivo como del sistema vestibular en los oídos de todos los vertebrados y en el órgano de la línea lateral de los peces. A través de la mecanotransducción , las células ciliadas detectan el movimiento en su entorno. [1]
En los mamíferos , las células ciliadas auditivas se encuentran dentro del órgano espiral de Corti , en la delgada membrana basilar de la cóclea del oído interno . Su nombre deriva de los mechones de estereocilios llamados haces de pelos que sobresalen de la superficie apical de la célula hacia el conducto coclear lleno de líquido . Los estereocilios se encuentran en número de cincuenta a cien en cada célula, mientras que están muy juntos [2] y disminuyen de tamaño cuanto más se alejan del cinocilio . [3]
Las células pilosas cocleares de los mamíferos son de dos tipos anatómicamente y funcionalmente distintos, conocidos como células pilosas externas e internas. El daño a estas células pilosas da como resultado una disminución de la sensibilidad auditiva y, debido a que las células pilosas del oído interno no pueden regenerarse , este daño es permanente. [4] El daño a las células pilosas puede causar daño al sistema vestibular y, por lo tanto, causar dificultades en el equilibrio. Sin embargo, otros vertebrados, como el pez cebra , frecuentemente estudiado , y las aves tienen células pilosas que pueden regenerarse. [5] [6] La cóclea humana contiene alrededor de 3500 células pilosas internas y 12 000 células pilosas externas al nacer. [7]
Las células pilosas externas amplifican mecánicamente el sonido de bajo nivel que entra en la cóclea . [8] [9] La amplificación puede ser impulsada por el movimiento de sus haces de pelos, o por una motilidad impulsada eléctricamente de sus cuerpos celulares. Esta llamada electromotilidad somática amplifica el sonido en todos los tetrápodos . Se ve afectada por el mecanismo de cierre de los canales iónicos sensoriales mecánicos en las puntas de los haces de pelos. [ cita requerida ]
Las células ciliadas internas transforman las vibraciones sonoras en los fluidos de la cóclea en señales eléctricas que luego se transmiten a través del nervio auditivo al tronco encefálico auditivo y a la corteza auditiva .
La desviación de los estereocilios de las células pilosas abre canales iónicos controlados mecánicamente que permiten que cualquier ion pequeño con carga positiva (principalmente potasio y calcio ) entre en la célula. [10] A diferencia de muchas otras células eléctricamente activas, la célula pilosa en sí no dispara un potencial de acción . En cambio, la afluencia de iones positivos de la endolinfa en la rampa media despolariza la célula, lo que da como resultado un potencial receptor . Este potencial receptor abre canales de calcio controlados por voltaje ; los iones de calcio luego ingresan a la célula y desencadenan la liberación de neurotransmisores en el extremo basal de la célula. Los neurotransmisores se difunden a través del espacio estrecho entre la célula pilosa y una terminal nerviosa, donde luego se unen a los receptores y, por lo tanto, desencadenan potenciales de acción en el nervio. De esta manera, la señal de sonido mecánica se convierte en una señal nerviosa eléctrica. La repolarización de las células pilosas se realiza de una manera especial. La perilinfa en la rampa timpánica tiene una concentración muy baja de iones positivos. El gradiente electroquímico hace que los iones positivos fluyan a través de canales hacia la perilinfa.
Las células pilosas pierden Ca 2+ de forma crónica . Esta pérdida provoca una liberación tónica de neurotransmisores en las sinapsis. Se cree que esta liberación tónica es lo que permite que las células pilosas respondan tan rápidamente a los estímulos mecánicos. La rapidez de la respuesta de las células pilosas también puede deberse al hecho de que puede aumentar la cantidad de liberación de neurotransmisores en respuesta a un cambio de tan solo 100 μV en el potencial de membrana. [11]
Las células pilosas también pueden distinguir frecuencias tonales mediante uno de dos métodos. El primer método, que se encuentra solo en no mamíferos, utiliza resonancia eléctrica en la membrana basolateral de la célula pilosa. La resonancia eléctrica para este método aparece como una oscilación amortiguada del potencial de membrana que responde a un pulso de corriente aplicado. El segundo método utiliza diferencias tonotópicas de la membrana basilar. Esta diferencia proviene de las diferentes ubicaciones de las células pilosas. Las células pilosas que tienen resonancia de alta frecuencia se encuentran en el extremo basal, mientras que las células pilosas que tienen resonancia de frecuencia significativamente más baja se encuentran en el extremo apical del epitelio . [12]
En las células pilosas externas de los mamíferos, el potencial variable del receptor se convierte en vibraciones activas del cuerpo celular. Esta respuesta mecánica a las señales eléctricas se denomina electromovilidad somática; [13] impulsa variaciones en la longitud de la célula, sincronizadas con la señal sonora entrante, y proporciona amplificación mecánica mediante retroalimentación a la onda viajera. [14]
Las células pilosas externas se encuentran únicamente en los mamíferos. Si bien la sensibilidad auditiva de los mamíferos es similar a la de otras clases de vertebrados, sin células pilosas externas funcionales, la sensibilidad disminuye aproximadamente 50 dB. [15] Las células pilosas externas extienden el rango auditivo a aproximadamente 200 kHz en algunos mamíferos marinos. [16] También han mejorado la selectividad de frecuencia (discriminación de frecuencia), lo que es particularmente beneficioso para los humanos, porque permitió el habla y la música sofisticadas. Las células pilosas externas son funcionales incluso después de que se agoten las reservas celulares de ATP. [13]
El efecto de este sistema es amplificar de forma no lineal los sonidos suaves más que los fuertes, de modo que un amplio rango de presiones sonoras se puede reducir a un rango mucho más pequeño de desplazamientos del cabello. [17] Esta propiedad de amplificación se denomina amplificador coclear .
La biología molecular de las células ciliadas ha experimentado un progreso considerable en los últimos años, con la identificación de la proteína motora ( prestina ) que subyace a la electromotilidad somática en las células ciliadas externas. Se ha demostrado que la función de la prestina depende de la señalización del canal de cloruro y que se ve comprometida por el pesticida marino común tributilestaño . Debido a que esta clase de contaminante se bioconcentra a lo largo de la cadena alimentaria, el efecto es pronunciado en los principales depredadores marinos, como las orcas y las ballenas dentadas . [18]
La afluencia de iones de calcio desempeña un papel importante para que las células ciliadas se adapten a la amplificación de la señal. Esto permite a los humanos ignorar los sonidos constantes que ya no son nuevos y nos permite estar atentos a otros cambios en nuestro entorno. El mecanismo de adaptación clave proviene de una proteína motora, la miosina-1c, que permite una adaptación lenta, proporciona tensión para sensibilizar los canales de transducción y también participa en el aparato de transducción de señales. [19] [20] Investigaciones más recientes muestran que la unión sensible al calcio de la calmodulina a la miosina-1c podría modular también la interacción del motor de adaptación con otros componentes del aparato de transducción. [21] [22]
Adaptación rápida: durante la adaptación rápida, los iones Ca 2+ que ingresan a un estereocilio a través de un canal MET abierto se unen rápidamente a un sitio en el canal o cerca de él e inducen el cierre del canal. Cuando los canales se cierran, aumenta la tensión en el enlace de la punta , tirando del haz en la dirección opuesta. [19] La adaptación rápida es más prominente en las células ciliadas que detectan el sonido y la audición, más que en las células vestibulares.
Adaptación lenta: el modelo dominante sugiere que la adaptación lenta ocurre cuando la miosina-1c se desliza por el estereocilio en respuesta a una tensión elevada durante el desplazamiento del haz. [19] La tensión reducida resultante en el enlace de la punta permite que el haz se mueva más lejos en la dirección opuesta. A medida que la tensión disminuye, los canales se cierran, lo que produce la disminución de la corriente de transducción. [19] La adaptación lenta es más prominente en las células pilosas vestibulares que detectan el movimiento espacial y menos en las células pilosas cocleares que detectan señales auditivas. [20]
Las neuronas del nervio auditivo o vestibulococlear (el octavo par craneal ) inervan las células pilosas cocleares y vestibulares. [23] Se cree que el neurotransmisor liberado por las células pilosas que estimula las neuritas terminales de los axones periféricos de las neuronas aferentes (hacia el cerebro) es el glutamato . En la unión presináptica, hay un cuerpo denso o cinta presináptica distintivo . Este cuerpo denso está rodeado de vesículas sinápticas y se cree que ayuda a la liberación rápida del neurotransmisor.
La inervación de las fibras nerviosas es mucho más densa en el caso de las células pilosas internas que en el de las externas. Una sola célula pilosa interna está inervada por numerosas fibras nerviosas, mientras que una sola fibra nerviosa inerva muchas células pilosas externas. Las fibras nerviosas de las células pilosas internas también están muy mielinizadas, lo que contrasta con las fibras nerviosas amielínicas de las células pilosas externas. La región de la membrana basilar que suministra las entradas a una fibra nerviosa aferente particular puede considerarse su campo receptivo .
Las proyecciones eferentes del cerebro a la cóclea también desempeñan un papel en la percepción del sonido. Las sinapsis eferentes se producen en las células pilosas externas y en los axones aferentes debajo de las células pilosas internas. El botón terminal presináptico está lleno de vesículas que contienen acetilcolina y un neuropéptido llamado péptido relacionado con el gen de la calcitonina . Los efectos de estos compuestos varían; en algunas células pilosas, la acetilcolina hiperpolariza la célula, lo que reduce la sensibilidad de la cóclea a nivel local.
Las investigaciones sobre la regeneración de las células cocleares pueden conducir a tratamientos médicos que restauren la audición. A diferencia de las aves y los peces, los seres humanos y otros mamíferos son generalmente incapaces de regenerar las células del oído interno que convierten el sonido en señales neuronales cuando dichas células están dañadas por la edad o la enfermedad. [6] [24] Los investigadores están logrando avances en la terapia génica y la terapia con células madre que pueden permitir que las células dañadas se regeneren. Debido a que se ha descubierto que las células pilosas de los sistemas auditivo y vestibular en aves y peces se regeneran, su capacidad se ha estudiado en profundidad. [6] [25] Además, se ha demostrado que las células pilosas de la línea lateral , que tienen una función de mecanotransducción y se encuentran en los anamniotas , vuelven a crecer en especies como el pez cebra . [26]
Los investigadores han identificado un gen de mamíferos que normalmente actúa como un interruptor molecular para bloquear el recrecimiento de las células pilosas cocleares en adultos. [27] El gen Rb1 codifica la proteína del retinoblastoma , que es un supresor tumoral . Rb impide que las células se dividan al fomentar su salida del ciclo celular. [28] [29] No solo las células pilosas en una placa de cultivo se regeneran cuando se elimina el gen Rb1, sino que los ratones criados para que carezcan del gen desarrollan más células pilosas que los ratones de control que tienen el gen. Además, se ha demostrado que la proteína Sonic Hedgehog bloquea la actividad de la proteína del retinoblastoma , lo que induce el reingreso al ciclo celular y el recrecimiento de nuevas células. [30]
Se están estudiando varios inhibidores de la vía de señalización Notch , incluido el inhibidor de la gamma secretasa LY3056480, por su posible capacidad para regenerar las células ciliadas en la cóclea. [31] [32]
Se ha demostrado que el TBX2 (factor de transcripción T-box 2) es un regulador maestro en la diferenciación de las células pilosas internas y externas. [33] Este descubrimiento ha permitido a los investigadores dirigir las células pilosas para que se conviertan en células pilosas internas o externas, lo que podría ayudar a reemplazar las células pilosas que han muerto y prevenir o revertir la pérdida auditiva. [34] [35]
También se ha descubierto que el inhibidor del ciclo celular p27kip1 ( CDKN1B ) estimula el recrecimiento de las células ciliadas cocleares en ratones después de la eliminación o derribo genético con ARNi dirigido a p27. [36] [37] La investigación sobre la regeneración de las células ciliadas puede acercarnos al tratamiento clínico para la pérdida auditiva humana causada por el daño o la muerte de las células ciliadas.
