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TBX2

Factor de transcripción T-box 2 Tbx2 es un factor de transcripción codificado por el gen Tbx2 en el cromosoma 17q21-22 en humanos. [5] [6] [7] Este gen es miembro de una familia de genes filogenéticamente conservados que comparten un dominio común de unión al ADN, el T-box . Tbx2 y Tbx3 son los únicos factores de transcripción T-box que actúan como represores transcripcionales en lugar de activadores transcripcionales, y están estrechamente relacionados en términos de desarrollo y tumorogénesis. [8] Este gen juega un papel importante en el desarrollo embrionario y fetal a través del control de la expresión genética, y también tiene implicaciones en varios tipos de cáncer. Tbx2 está asociado con numerosas vías de señalización, BMP , TGFβ , Wnt y FGF, que permiten la formación de patrones y la proliferación durante la organogénesis en el desarrollo fetal. [8]

Papel en el desarrollo

La molécula Tbx-2 es un factor de transcripción de la familia de factores de transcripción T box. Tbx2 ayuda a formar el tracto de salida y el canal auriculoventricular. Tbx2 puede reprimir genes, además de ser competidores que se apoderan de los sitios de unión. También desempeña un papel en el cáncer porque suprime el crecimiento celular y favorece la invasividad. En el melanoma humano, se ha demostrado que la expresión de Tbx 2 endógeno ayuda a reducir el crecimiento de los melanomas. También se ha demostrado que la sobreexpresión de Tbx2 puede provocar cáncer de mama. Se ha demostrado que Tbx2 produce defectos septales del tracto de salida, y esto se ha demostrado utilizando un ratón knockout. El ratón knockout es un ratón en el que el gen se inactiva para estudiar el papel de los genes. Tbx 2 también ayuda a regular el ciclo celular. Esto se demostró por primera vez cuando se encontró Tbx2 en una región cromosómica que a menudo está mutada en las células de cáncer de ovario y cáncer de páncreas. [9]

Durante el desarrollo fetal, la relación de Tbx2 con las vías de señalización de FGF, BMP y Wnt indica su amplio control en el desarrollo de varios sistemas orgánicos. Funciona predominantemente en la pauta del desarrollo de los órganos más que en la proliferación de tejidos. Tbx2 tiene implicaciones en el desarrollo de las extremidades, el desarrollo auriculoventricular del corazón y el desarrollo de los tejidos cerebrales anteriores. [10] [11] [12]

Durante el desarrollo de la yema de la extremidad, la señalización de Shh y FGF estimula el crecimiento de la extremidad. En un momento determinado, las concentraciones de Tbx2 son tales que la señalización de Shh y FGF se interrumpe, deteniendo la progresión y el crecimiento del desarrollo de la extremidad. Esto ocurre directamente a través de la represión de la expresión de Grem1 por parte de Tbx2, lo que crea una zona negativa de Grem1, lo que interrumpe la señalización de crecimiento por parte de Shh y FGF. [10]

El desarrollo cardíaco está fuertemente regulado y requiere el desarrollo de las cuatro cámaras cardíacas, el tabique y varios componentes de la válvula para el flujo de entrada y salida. En el desarrollo del corazón, la Tbx2 es regulada positivamente por BMP2 para estimular el desarrollo auriculoventricular. [11] El desarrollo de un modelo de ratón knock out de Tbx2 permitió la determinación de funciones específicas de Tbx2 en el desarrollo cardíaco, y los científicos determinaron que Tbx2 y Tbx3 son redundantes en gran parte del desarrollo del corazón. [11] Además, el uso de estos modelos knock out determinó la importancia de Tbx2 en la vía de señalización de BMP para el desarrollo del canal auriculoventricular, el fenotipo del nódulo auriculoventricular y el cojín auriculoventricular. [11]

La cascada de señalización del canal auriculoventricular involucra al gen del factor natriurético auricular ( ANF ). Este gen es uno de los primeros sellos distintivos de la formación de la cámara en el miocardio en desarrollo. Un pequeño fragmento dentro de este gen puede reprimir el promotor de la troponina cardíaca I ( cTnI ) de forma selectiva en el canal auriculoventricular. El factor T-box y el elemento de unión al factor NK2-homeobox están implicados en la represión del canal auriculoventricular sin afectar a su actividad en la cámara. Tbx2 forma un complejo con Nkx2.5 en el gen ANF para reprimir su actividad promotora, de modo que la expresión del gen se inhibe en el canal auriculoventricular durante la diferenciación de la cámara. [13] El canal auriculoventricular es también el origen del eje nodal auriculoventricular y ayuda a coordinar finalmente el latido del corazón. El papel de Tbx2 en la formación de los cojines en el corazón en desarrollo es trabajar con Tbx3 para desencadenar un ciclo de retroalimentación con BMP2 para el desarrollo coordinado de estos cojines. [11] También se ha descubierto que Tbx2 suprime temporalmente la proliferación y diferenciación de un subconjunto de las células miocárdicas primarias. [14]

Por último, durante el desarrollo del cerebro anterior, la BMP estimula la expresión de Tbx2, que suprime la señalización de FGF. Esta supresión de la señalización de FGF reprime aún más la expresión de Flrt3 , que es necesaria para el desarrollo del cerebro anterior.

Se ha demostrado que Tbx2 es un regulador maestro en la diferenciación de las células ciliadas internas y externas . [15]

Defectos congénitos asociados

Se sabe que el Tbx2 funciona de manera dependiente de la dosis; por lo tanto, la duplicación o eliminación de la región que abarca el Tbx2 puede causar varios defectos congénitos, incluyendo: microcefalia , varios defectos del tabique ventricular y anomalías esqueléticas. [16] [17] [18] Algunas anomalías específicas se analizan más adelante. Las mutaciones en TBX2 causan predisposición a las hernias . [19]

Anormalidades de los dedos

Durante el desarrollo de los brotes de las extremidades, la regulación negativa de Tbx2 no inhibe la señalización Shh/FGF4; por lo tanto, da como resultado un aumento del tamaño de los brotes de las extremidades y la duplicación del cuarto dedo, polidactilia. [10] Por el contrario, cuando Tbx2 se sobreexpresa o se duplica, los brotes de las extremidades son más pequeños y pueden tener un número reducido de dedos debido a la terminación temprana de la señalización Shh y FGF4 . [10]

Defectos del tabique ventricular

Esta es una categoría amplia que abarca muchos defectos cardíacos congénitos más específicos. De aquellos relacionados con Tbx2, algunos son causados ​​por duplicación o sobreexpresión de Tbx2, y otros son causados ​​por la deleción de la región del gen Tbx2. Por ejemplo, los pacientes con una duplicación de la región del gen Tbx2 han presentado anomalías auriculoventriculares que incluyen: defecto del tabique interventricular, foramen oval permeable, coartación aórtica, insuficiencia de la válvula tricúspide y estenosis de la válvula mitral. [18] Por el contrario, aquellos con deleción del gen Tbx2 han presentado hipertensión pulmonar y otros defectos cardíacos, pero se informa menos. [20] [17]

Papel en la tumorigénesis

El Tbx2 se ha relacionado con cánceres asociados a pulmón, mama, hueso, páncreas y melanoma. Se sabe que se sobreexpresa en este grupo de cánceres, lo que altera las vías de señalización celular que conducen a la tumorigénesis. Se han sugerido y estudiado varias vías utilizando modelos de ratones con genes knockout dentro de las vías de señalización. Actualmente, la investigación que utiliza el modelo knockout de Tbx2 para el estudio de la tumorigénesis es limitada.

Ruta p14ARF/MDM2/p35/p21 CIP1 . Cuando se regula positivamente, Tbx2 inhibe p21 CIP1 . p21 CIP1 es necesaria para la senescencia tisular y, cuando se ve comprometida, deja el tejido vulnerable a las señales que promueven tumores. [21]

Vía Wnt/beta-catenina . El papel de Tbx2 en la señalización de Wnt aún no se ha confirmado; sin embargo, la regulación positiva de Tbx2 en la vía de señalización de beta-catenina conduce a la pérdida de la molécula de adhesión E-cadherina . [22] Esto devuelve a las células a un estado mesenquimal y facilita la invasión de células tumorales.

Vía de señalización de EGR1 . Por último, la regulación positiva de Tbx2 aumenta su interacción con EGR1 . EGR1 reprime NDGR1 para aumentar la proliferación celular, lo que da como resultado metástasis o desarrollo de tumores. [23]

En conjunto, la regulación positiva de Tbx2 en estas vías de señalización puede conducir al desarrollo de tumores malignos.

Objetivo del tratamiento del cáncer

Comprender las vías de señalización y el papel de Tbx2 en la tumorigénesis puede ayudar a desarrollar tratamientos contra el cáncer dirigidos a genes. Debido a que Tbx2 está regulado positivamente en varios tipos de células cancerosas en múltiples sistemas orgánicos, el potencial para la terapia génica es optimista. Los científicos están interesados ​​en apuntar a un pequeño dominio de Tbx2 y Tbx3 para reducir su expresión y utilizar pequeños péptidos que se sabe que suprimen los genes tumorales para inhibir la proliferación. Un estudio in vitro que utilizó una línea celular de cáncer de próstata humano bloqueó Tbx2 endógeno utilizando vectores retrovirales dominantes negativos de Tbx2 encontró una proliferación reducida de células tumorales. [24] Además, el mismo estudio sugiere apuntar a WNT3A debido a su papel en la señalización celular con Tbx2, utilizando un antagonista de WNT como SFRP-2 . Debido a que las células somáticas tienen baja expresión de Tbx2, un tratamiento dirigido al gen Tbx2 dejaría intactas las células somáticas sanas, proporcionando así un tratamiento con baja toxicidad y efectos secundarios negativos. [8] Aún se necesita mucha investigación para determinar la eficacia de estos objetivos genéticos específicos para los tratamientos contra el cáncer.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000121068 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000093 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Campbell C, Goodrich K, Casey G, Beatty B (julio de 1995). "Clonación y mapeo de un gen humano (TBX2) que comparte un motivo proteico altamente conservado con el gen omb de Drosophila". Genomics . 28 (2): 255–260. doi :10.1006/geno.1995.1139. PMID  8530034.
  6. ^ EntrezGene 6909
  7. ^ Law DJ, Gebuhr T, Garvey N, Agulnik SI, Silver LM (noviembre de 1995). "Identificación, caracterización y localización en el cromosoma 17q21-22 del homólogo humano TBX2, miembro de una familia de genes de desarrollo conservados". Genoma de mamíferos . 6 (11): 793–797. doi :10.1007/bf00539006. hdl : 2027.42/47017 . PMID  8597636. S2CID  15779406.
  8. ^ abc Lu J, Li XP, Dong Q, Kung HF, He ML (diciembre de 2010). "TBX2 y TBX3: el valor especial para dianas farmacológicas contra el cáncer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Revisiones sobre el cáncer . 1806 (2): 268–274. doi :10.1016/j.bbcan.2010.07.001. PMC 7127380 . PMID  20624445. 
  9. ^ Vance KW, Carreira S, Brosch G, Goding CR (marzo de 2005). "Tbx2 se sobreexpresa y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la proliferación y la supresión de la senescencia en los melanomas". Cancer Research . 65 (6): 2260–2268. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3045 . PMID  15781639.
  10. ^ abcd Farin HF, Lüdtke TH, Schmidt MK, Placzko S, Schuster-Gossler K, Petry M, et al. (25 de abril de 2013). "Tbx2 termina la señalización shh/fgf en la yema de la extremidad del ratón en desarrollo mediante la represión directa de gremlin1". PLOS Genetics . 9 (4): e1003467. doi : 10.1371/journal.pgen.1003467 . PMC 3636256 . PMID  23633963. 
  11. ^ abcde Singh R, Hoogaars WM, Barnett P, Grieskamp T, Rana MS, Buermans H, et al. (abril de 2012). "Tbx2 y Tbx3 inducen el desarrollo del miocardio auriculoventricular y la formación de la almohadilla endocárdica". Ciencias de la vida celular y molecular . 69 (8): 1377–1389. doi :10.1007/s00018-011-0884-2. PMC 3314179 . PMID  22130515. 
  12. ^ Cho GS, Park DS, Choi SC, Han JK (enero de 2017). "Tbx2 regula la especificación neuronal anterior reprimiendo la vía de señalización de FGF". Biología del desarrollo . 421 (2): 183–193. doi : 10.1016/j.ydbio.2016.11.020 . PMID  27913219.
  13. ^ Habets PE, Moorman AF, Clout DE, van Roon MA, Lingbeek M, van Lohuizen M, et al. (mayo de 2002). "La acción cooperativa de Tbx2 y Nkx2.5 inhibe la expresión de ANF en el canal auriculoventricular: implicaciones para la formación de la cámara cardíaca". Genes & Development . 16 (10): 1234–1246. doi :10.1101/gad.222902. PMC 186286 . PMID  12023302. 
  14. ^ Aanhaanen WT, Brons JF, Domínguez JN, Rana MS, Norden J, Airik R, et al. (junio de 2009). "El miocardio primario Tbx2+ del canal auriculoventricular forma el nódulo auriculoventricular y la base del ventrículo izquierdo". Investigación de circulación . 104 (11): 1267-1274. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.108.192450 . PMID  19423846.
  15. ^ García-Añoveros J, Clancy JC, Foo CZ, García-Gómez I, Zhou Y, Homma K, et al. (mayo de 2022). "Tbx2 es un regulador maestro de la diferenciación de células ciliadas internas y externas". Nature . 605 (7909): 298–303. Bibcode :2022Natur.605..298G. doi :10.1038/s41586-022-04668-3. PMC 9803360 . PMID  35508658. S2CID  248527577. 
  16. ^ Pang S, Liu Y, Zhao Z, Huang W, Chen D, Yan B (septiembre de 2013). "Variantes de secuencia novedosas y funcionales dentro del promotor del gen TBX2 en defectos del tabique ventricular". Biochimie . 95 (9): 1807–1809. doi :10.1016/j.biochi.2013.05.007. PMID  23727221.
  17. ^ ab Nimmakayalu M, Major H, Sheffield V, Solomon DH, Smith RJ, Patil SR, et al. (febrero de 2011). "Microdeleción de 17q22q23.2 que abarca TBX2 y TBX4 en un paciente con microcefalia congénita, quiste del conducto tiroideo, pérdida auditiva neurosensorial e hipertensión pulmonar". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 155A ( 2): 418–423. doi :10.1002/ajmg.a.33827. PMID  21271665. S2CID  24377700.
  18. ^ ab Radio FC, Bernardini L, Loddo S, Bottillo I, Novelli A, Mingarelli R, et al. (agosto de 2010). "Duplicación del gen TBX2 asociada con defectos cardíacos complejos y malformaciones esqueléticas". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 152A ( 8): 2061–2066. doi :10.1002/ajmg.a.33506. PMID  20635360. S2CID  13614834.
  19. ^ Zhang Y, Han Q, Fan H, Li W, Xing Q, Yan B (agosto de 2014). "Análisis genético del promotor del gen TBX2 en la hernia inguinal indirecta". Hernia . 18 (4): 513–517. doi :10.1007/s10029-013-1199-z. PMID  24309999. S2CID  10028037.
  20. ^ Puusepp H, Zilina O, Teek R, Männik K, Parkel S, Kruustük K, et al. (enero de 2009). "Microdeleción de 5,9 Mb en la banda cromosómica 17q22-q23.2 asociada con fístula traqueoesofágica y pérdida auditiva conductiva". Revista Europea de Genética Médica . 52 (1): 71–74. doi :10.1016/j.ejmg.2008.09.006. PMID  18983945.
  21. ^ Prince S, Carreira S, Vance KW, Abrahams A, Goding CR (marzo de 2004). "Tbx2 reprime directamente la expresión del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21(WAF1)". Cancer Research . 64 (5): 1669–1674. doi : 10.1158/0008-5472.can-03-3286 . PMID  14996726.
  22. ^ Rodriguez M, Aladowicz E, Lanfrancone L, Goding CR (octubre de 2008). "Tbx3 reprime la expresión de E-cadherina y mejora la invasividad del melanoma". Cancer Research . 68 (19): 7872–7881. doi : 10.1158/0008-5472.can-08-0301 . PMID  18829543.
  23. ^ Redmond KL, Crawford NT, Farmer H, D'Costa ZC, O'Brien GJ, Buckley NE, et al. (junio de 2010). "T-box 2 reprime NDRG1 a través de un mecanismo dependiente de EGR1 para impulsar la proliferación de células de cáncer de mama". Oncogene . 29 (22): 3252–3262. doi : 10.1038/onc.2010.84 . PMID  20348948.
  24. ^ Nandana S, Tripathi M, Duan P, Chu CY, Mishra R, Liu C, et al. (marzo de 2017). "La metástasis ósea del cáncer de próstata se puede dirigir terapéuticamente al eje de señalización TBX2-WNT". Cancer Research . 77 (6): 1331–1344. doi :10.1158/0008-5472.can-16-0497. PMC 5783646 . PMID  28108510. 

Lectura adicional

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