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vacuna BCG

La vacuna Bacillus Calmette-Guérin ( BCG ) es una vacuna que se utiliza principalmente contra la tuberculosis (TB). [8] Lleva el nombre de sus inventores Albert Calmette y Camille Guérin . [9] [10] En países donde la tuberculosis o la lepra son comunes, se recomienda una dosis en bebés sanos tan pronto como sea posible después del nacimiento. [8] En áreas donde la tuberculosis no es común, generalmente solo se vacuna a los niños con alto riesgo, mientras que los casos sospechosos de tuberculosis se examinan y tratan individualmente. [8] Los adultos que no tienen tuberculosis y no han sido vacunados previamente, pero que están expuestos con frecuencia, también pueden ser vacunados. [8] BCG también tiene cierta eficacia contra la infección por úlcera de Buruli y otras infecciones por micobacterias no tuberculosas . [8] Además, a veces se utiliza como parte del tratamiento del cáncer de vejiga . [11] [12]

Las tasas de protección contra la infección tuberculosa varían ampliamente y la protección dura hasta 20 años. [8] Entre los niños, previene que alrededor del 20% se infecten y, entre aquellos que se infectan, protege a la mitad de desarrollar enfermedades. [13] La vacuna se administra mediante inyección en la piel. [8] No hay evidencia que demuestre que las dosis adicionales sean beneficiosas. [8]

Efectos secundarios serios son raros. A menudo, se produce enrojecimiento, hinchazón y dolor leve en el lugar de la inyección. [8] También se puede formar una pequeña úlcera con algunas cicatrices después de la curación. [8] Los efectos secundarios son más comunes y potencialmente más graves en personas con inmunosupresión . [8] Aunque no se han observado efectos nocivos en el feto, no hay evidencia suficiente sobre la seguridad de la vacuna BCG durante el embarazo y, por lo tanto, no se recomienda el uso de la vacuna durante el embarazo. [8] La vacuna se desarrolló originalmente a partir de Mycobacterium bovis , que se encuentra comúnmente en el ganado. [8] Aunque se ha debilitado, todavía está vivo . [8]

La vacuna BCG se utilizó por primera vez con fines médicos en 1921. [8] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [14] [15] En 2004 , la vacuna se administra a unos 100 millones de niños al año en todo el mundo. [dieciséis]

Usos médicos

Tuberculosis

El principal uso del BCG es la vacunación contra la tuberculosis . La vacuna BCG se puede administrar por vía intradérmica después del nacimiento. [6] La vacuna BCG puede provocar un resultado falso positivo en la prueba de Mantoux . [17]

El aspecto más controvertido del BCG es la eficacia variable encontrada en diferentes ensayos clínicos, que parece depender de la geografía. Los ensayos realizados en el Reino Unido han demostrado consistentemente un efecto protector del 60 al 80%, pero los realizados en otros lugares no han mostrado ningún efecto protector, y la eficacia parece disminuir cuanto más nos acercamos al ecuador. [18] [19]

Una revisión sistemática de 1994 encontró que BCG reduce el riesgo de contraer tuberculosis en aproximadamente un 50%. [18] Las diferencias en efectividad dependen de la región, debido a factores como diferencias genéticas en las poblaciones, cambios en el medio ambiente, exposición a otras infecciones bacterianas y condiciones en el laboratorio donde se cultiva la vacuna, incluidas diferencias genéticas entre las cepas que se cultivan. y la elección del medio de crecimiento. [20] [19]

Una revisión sistemática y un metanálisis realizados en 2014 demostraron que la vacuna BCG redujo las infecciones entre un 19% y un 27% y redujo la progresión a tuberculosis activa en un 71%. [13] Los estudios incluidos en esta revisión se limitaron a aquellos que utilizaron el ensayo de liberación de interferón gamma .

No se conoce claramente la duración de la protección de BCG. En aquellos estudios que muestran un efecto protector, los datos son inconsistentes. El estudio del MRC mostró que la protección disminuyó al 59% después de 15 años y a cero después de 20 años; sin embargo, un estudio que analizó a los nativos americanos inmunizados en la década de 1930 encontró evidencia de protección incluso 60 años después de la inmunización, con sólo una ligera disminución en la eficacia. [21]

El BCG parece tener su mayor efecto en la prevención de la tuberculosis miliar o la meningitis tuberculosa, por lo que todavía se utiliza ampliamente incluso en países donde la eficacia contra la tuberculosis pulmonar es insignificante. [22]

En 2021 se cumplirá el centenario de la BCG. Sigue siendo la única vacuna autorizada contra la tuberculosis, que es una pandemia en curso . La eliminación de la tuberculosis es un objetivo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), aunque puede ser necesario el desarrollo de nuevas vacunas con mayor eficacia contra la tuberculosis pulmonar en adultos para lograr avances sustanciales. [23]

Eficacia

Se han propuesto varias razones posibles para la eficacia variable del BCG en diferentes países. Ninguno ha sido probado, algunos han sido refutados y ninguno puede explicar la falta de eficacia tanto en países con baja carga de tuberculosis (EE.UU.) como en países con alta carga de tuberculosis (India). Las razones de la eficacia variable se han discutido detalladamente en un documento de la OMS sobre BCG. [24]

  1. Variación genética en las cepas de BCG: La variación genética en las cepas de BCG utilizadas puede explicar la eficacia variable informada en diferentes ensayos. [25]
  2. Variación genética en las poblaciones: las diferencias en la composición genética de diferentes poblaciones pueden explicar la diferencia en la eficacia. El ensayo Birmingham BCG se publicó en 1988. El ensayo, con sede en Birmingham , Reino Unido, examinó a niños nacidos de familias originarias del subcontinente indio (donde anteriormente se había demostrado que la eficacia de la vacuna era cero). El ensayo mostró un efecto protector del 64%, que es muy similar a la cifra derivada de otros ensayos del Reino Unido, lo que va en contra de la hipótesis de la variación genética. [26]
  3. Interferencia de micobacterias no tuberculosas: la exposición a micobacterias ambientales (especialmente Mycobacterium avium , Mycobacterium marinum y Mycobacterium intracelulare ) produce una respuesta inmune inespecífica contra las micobacterias. La administración de BCG a alguien que ya tiene una respuesta inmune inespecífica contra las micobacterias no aumenta la respuesta que ya existe. Por lo tanto, BCG no parecerá eficaz porque esa persona ya tiene un nivel de inmunidad y BCG no aumenta esa inmunidad. Este efecto se denomina enmascaramiento porque el efecto del BCG está enmascarado por micobacterias ambientales. Se encontró evidencia clínica de este efecto en una serie de estudios realizados en paralelo en escolares adolescentes en el Reino Unido y Malawi. [27] En este estudio, los escolares del Reino Unido tenían una baja inmunidad celular inicial a las micobacterias, que aumentó con BCG; por el contrario, los escolares de Malawi tenían una alta inmunidad celular inicial a las micobacterias y esta no aumentó significativamente con BCG. Se desconoce si esta respuesta inmune natural es protectora. [28] Los estudios con ratones sugieren una explicación alternativa; La inmunidad contra las micobacterias impide que el BCG se replique y, por tanto, impide que produzca una respuesta inmunitaria. Esto se llama hipótesis del bloque. [29]
  4. Interferencia por infección parasitaria concurrente: en otra hipótesis, la infección simultánea con parásitos cambia la respuesta inmune al BCG, haciéndola menos efectiva. Como se requiere una respuesta Th1 para una respuesta inmune eficaz a la infección tuberculosa, la infección concurrente con varios parásitos produce una respuesta Th2 simultánea, que embota el efecto de BCG. [30]

Micobacterias

BCG tiene efectos protectores contra algunas micobacterias no tuberculosas.

Cáncer

Micrografía que muestra inflamación granulomatosa del tejido del cuello de la vejiga debido al bacilo de Calmette-Guérin utilizado para tratar el cáncer de vejiga , tinción H&E

BCG ha sido una de las inmunoterapias de mayor éxito. [32] La vacuna BCG ha sido el "estándar de atención para pacientes con cáncer de vejiga (NMIBC)" desde 1977. [32] [33] En 2014, se consideraban más de ocho agentes o cepas biosimilares diferentes utilizados para el tratamiento del cáncer no muscular. Cáncer de vejiga invasivo. [32] [33]

Método de administración

Un aparato (de 4 a 5 cm de longitud, con 9 agujas cortas) utilizado para la vacunación con BCG en Japón, mostrado con ampollas de BCG y solución salina.

Por lo general, se realiza una prueba cutánea de tuberculina previa a la inyección antes de administrar BCG. Una prueba cutánea de tuberculina reactiva es una contraindicación para BCG debido al riesgo de inflamación local grave y cicatrización; no indica ninguna inmunidad. BCG también está contraindicado en determinadas personas que tienen defectos en la vía del receptor de IL-12 . [36]

BCG se administra como una única inyección intradérmica en la inserción del deltoides . Si accidentalmente se administra BCG por vía subcutánea , entonces se puede formar un absceso local (un "BCG-oma") que en ocasiones puede ulcerarse, y puede requerir tratamiento con antibióticos de inmediato, de lo contrario, sin tratamiento podría propagarse la infección, causando daños graves a órganos vitales. Un absceso no siempre se asocia con una administración incorrecta y es una de las complicaciones más comunes que pueden ocurrir con la vacunación. Se han realizado numerosos estudios médicos sobre el tratamiento de estos abscesos con antibióticos con resultados variables, pero el consenso es que una vez que se aspira y analiza el pus, siempre que no haya bacilos inusuales, el absceso generalmente sanará por sí solo en cuestión de semanas. [37]

La característica cicatriz elevada que deja la vacuna BCG se utiliza a menudo como prueba de una vacunación previa. Esta cicatriz hay que distinguirla de la de la vacunación contra la viruela , a la que puede parecerse. [38]

Cuando se administra para el cáncer de vejiga, la vacuna no se inyecta a través de la piel, sino que se instila en la vejiga a través de la uretra mediante un catéter blando. [39]

Efectos adversos

La vacuna BCG generalmente causa algo de dolor y cicatrices en el lugar de la inyección. Los principales efectos adversos son los queloides : cicatrices grandes y elevadas. La inserción en el músculo deltoides se utiliza con mayor frecuencia porque la tasa de complicaciones locales es menor cuando se utiliza ese sitio. No obstante, la nalga es un sitio alternativo de administración porque proporciona mejores resultados cosméticos. [40]

La vacuna BCG debe administrarse por vía intradérmica. Si se administra por vía subcutánea, puede inducir una infección local y diseminarse a los ganglios linfáticos regionales, causando linfadenitis supurativa (producción de pus ) y no supurativa . El tratamiento conservador suele ser adecuado para la linfadenitis no supurativa. Si se produce supuración, es posible que sea necesaria una aspiración con aguja . Para la supuración que no se resuelve, puede ser necesaria la escisión quirúrgica . La evidencia para el tratamiento de estas complicaciones es escasa. [41]

Con poca frecuencia, los abscesos mamarios y glúteos pueden ocurrir debido a diseminación hematógena (transmitida por la sangre) y linfangiomatosa. La infección ósea regional ( osteomielitis u osteítis por BCG ) y la infección por BCG diseminada son complicaciones raras de la vacunación con BCG, pero potencialmente mortales. La terapia antituberculosa sistémica puede ser útil en las complicaciones graves. [42]

Cuando se utiliza BCG para el cáncer de vejiga, alrededor del 2,9 % de los pacientes tratados interrumpen la inmunoterapia debido a una infección genitourinaria o sistémica relacionada con el BCG; sin embargo , si bien la infección sintomática por BCG de la vejiga es frecuente, la afectación de otros órganos es muy poco común. [44] Cuando se produce afectación sistémica, el hígado y los pulmones son los primeros órganos afectados (1 semana [mediana] después de la última instilación de BCG). [45]

Si se administra BCG accidentalmente a un paciente inmunocomprometido (p. ej., un bebé con inmunodeficiencia combinada grave ), puede causar una infección diseminada o potencialmente mortal. La incidencia documentada de que esto suceda es menos de una por cada millón de vacunas administradas. [46] En 2007, la OMS dejó de recomendar BCG para bebés con VIH , incluso si el riesgo de exposición a la tuberculosis es alto, [47] debido al riesgo de infección diseminada por BCG (que es aproximadamente 400 por 100.000 en ese contexto de mayor riesgo). ). [48] ​​[49]

Uso

La edad de la persona y la frecuencia con la que se administra BCG siempre ha variado de un país a otro. Actualmente, la OMS recomienda BCG infantil para todos los países con una alta incidencia de tuberculosis y/o una alta carga de lepra. [8] Esta es una lista parcial de la práctica histórica y actual de BCG en todo el mundo. Se ha generado un atlas completo de la práctica pasada y presente. [50]

Américas

Europa

Asia

Oriente Medio

África

Pacífico Sur

Fabricar

BCG se prepara a partir de una cepa del bacilo vivo atenuado ( de virulencia reducida) de la tuberculosis bovina, Mycobacterium bovis , que ha perdido su capacidad de causar enfermedades en humanos. Se subcultiva especialmente en un medio de cultivo, normalmente Middlebrook 7H9 . [94] Debido a que los bacilos vivos evolucionan para hacer el mejor uso de los nutrientes disponibles, se adaptan menos a la sangre humana y ya no pueden inducir enfermedades cuando se introducen en un huésped humano. Aún así, son lo suficientemente similares a sus ancestros salvajes como para proporcionar cierto grado de inmunidad contra la tuberculosis humana. La vacuna BCG puede tener una eficacia de entre 0 y 80% para prevenir la tuberculosis durante 15 años; sin embargo, su efecto protector parece variar según la geografía y el laboratorio en el que se cultivó la cepa de la vacuna. [20]

Varias empresas diferentes fabrican BCG, a veces utilizando diferentes cepas genéticas de la bacteria. Esto puede dar como resultado diferentes características del producto. OncoTICE, utilizado para la instilación de la vejiga en el cáncer de vejiga, fue desarrollado por Organon Laboratories (desde entonces adquirido por Schering-Plough y, a su vez, adquirido por Merck & Co. ). Una aplicación similar es el producto Onko BCG [95] de la empresa polaca Biomed-Lublin , propietaria de la subcepa brasileña M. bovis BCG Moreau, que es menos reactiva que las vacunas que incluyen otras cepas de BCG. Pacis BCG, elaborado a partir de la cepa de Montreal (Institut Armand-Frappier), [96] fue comercializado por primera vez por Urocor alrededor de 2002. Desde entonces, Urocor fue adquirido por Dianon Systems. Evans Vaccines (una subsidiaria de PowderJect Pharmaceuticals ). El Statens Serum Institut de Dinamarca ha comercializado la vacuna BCG preparada con la cepa danesa 1331. La producción de la cepa danesa 1331 de BCG y su distribución fueron realizadas posteriormente por la empresa AJVaccines desde que se produjo la transferencia de propiedad del negocio de producción de vacunas de SSI a AJ Vaccines Holding A/S. el 16 de enero de 2017. [97] [98] El Laboratorio BCG de Japón comercializa su vacuna, basada en la subcepa Tokio 172 de Pasteur BCG, en 50 países de todo el mundo.

Según un informe de UNICEF publicado en diciembre de 2015 sobre la seguridad del suministro de la vacuna BCG, la demanda mundial aumentó en 2015 de 123 a 152,2 millones de dosis. Para mejorar la seguridad y [diversificar] fuentes de suministro asequible y flexible", UNICEF otorgó siete contratos a nuevos fabricantes para producir BCG. Junto con la disponibilidad de suministro de los fabricantes existentes y una "nueva vacuna precalificada por la OMS", el suministro total será "suficiente para satisfacer tanto la demanda suprimida de 2015 trasladada a 2016, como la demanda total prevista entre 2016 y 2018". [99]

Escasez de suministro

En 2011, la planta de Sanofi Pasteur se inundó, lo que provocó problemas de moho. [100] La instalación, ubicada en Toronto, Ontario, Canadá, produjo productos de vacuna BCG elaborados con la subcepa Connaught, como una vacuna contra la tuberculosis e ImmuCYST, un fármaco inmunoterapéutico BCG y contra el cáncer de vejiga. [101] En abril de 2012, la FDA había encontrado docenas de problemas documentados de esterilidad en la planta, incluidos moho, pájaros que anidaban y conductos eléctricos oxidados. [100] El cierre resultante de la planta durante más de dos años provocó escasez de vacunas contra el cáncer de vejiga y la tuberculosis. [102] El 29 de octubre de 2014, Health Canada dio permiso a Sanofi para reanudar la producción de BCG. [103] Un análisis del suministro mundial realizado en 2018 concluyó que los suministros son adecuados para satisfacer la demanda prevista de vacuna BCG, pero que persisten los riesgos de escasez, principalmente debido a la dependencia del 75 por ciento del suministro precalificado de la OMS de solo dos proveedores. [104]

Seco

Algunas vacunas BCG se liofilizan y se convierten en un polvo fino. A veces, el polvo se sella al vacío en una ampolla de vidrio. Una ampolla de vidrio de este tipo debe abrirse lentamente para evitar que el flujo de aire expulse el polvo. Luego, el polvo debe diluirse con agua salina antes de inyectarlo. [105]

Historia

Cartel francés promocionando la vacuna BCG.

La historia del BCG está ligada a la de la viruela . En 1865, Jean Antoine Villemin había demostrado que los conejos podían contraer tuberculosis de los humanos; [106] en 1868 había descubierto que los conejos podían infectarse con tuberculosis de las vacas y que los conejos podían infectarse con tuberculosis de otros conejos. [107] Así, concluyó que la tuberculosis se transmitía a través de algún microorganismo no identificado (o "virus" , como él lo llamaba). [108] [109] En 1882, Robert Koch consideraba que la tuberculosis humana y la bovina eran idénticas. [110] Pero en 1895, Theobald Smith presentó diferencias entre la tuberculosis humana y bovina, que informó a Koch. [111] [112] En 1901, Koch distinguió Mycobacterium bovis de Mycobacterium tuberculosis . [113] Tras el éxito de la vacunación en la prevención de la viruela, establecido durante el siglo XVIII, los científicos pensaron encontrar un corolario en la tuberculosis estableciendo un paralelo entre la tuberculosis bovina y la viruela vacuna : se planteó la hipótesis de que la infección por la tuberculosis bovina podría proteger contra la infección por la viruela humana. tuberculosis. A finales del siglo XIX, se llevaron a cabo en Italia ensayos clínicos con M. bovis con resultados desastrosos, porque se descubrió que M. bovis era tan virulento como M. tuberculosis . [ cita necesaria ]

Albert Calmette , médico y bacteriólogo francés, y su asistente y más tarde colega, Camille Guérin , veterinaria, trabajaban en el Institut Pasteur de Lille ( Lille , Francia) en 1908. Su trabajo incluía subcultivar cepas virulentas del bacilo de la tuberculosis y realizar pruebas diferentes medios de cultivo. Observaron que en una mezcla de glicerina, bilis y papa crecían bacilos que parecían menos virulentos, y cambiaron el curso de su investigación para ver si los subcultivos repetidos producirían una cepa lo suficientemente atenuada como para considerar su uso como vacuna. La cepa BCG se aisló después de subcultivar 239 veces durante 13 años a partir de una cepa virulenta en medio de patata con glicerina. La investigación continuó durante la Primera Guerra Mundial hasta 1919, cuando los ahora avirulentos bacilos no pudieron causar la enfermedad de tuberculosis en animales de investigación. Calmette y Guérin se trasladaron al Instituto Pasteur de París en 1919. La vacuna BCG se utilizó por primera vez en humanos en 1921. [114]

La aceptación pública fue lenta y el desastre de Lübeck , en particular, la perjudicó mucho. Entre 1929 y 1933 en Lübeck se vacunaron 251 bebés en los primeros 10 días de vida; 173 desarrollaron tuberculosis y 72 murieron. Posteriormente se descubrió que el BCG administrado allí había sido contaminado con una cepa virulenta que se encontraba almacenada en la misma incubadora, lo que motivó acciones legales contra los fabricantes de la vacuna. [115]

El Dr. RG Ferguson , que trabaja en el Sanatorio Fort Qu'Appelle en Saskatchewan, fue uno de los pioneros en desarrollar la práctica de la vacunación contra la tuberculosis. En Canadá, más de 600 niños de escuelas residenciales fueron utilizados como participantes involuntarios en ensayos de la vacuna BCG entre 1933 y 1945. [116] En 1928, la BCG fue adoptada por el Comité de Salud de la Sociedad de Naciones (predecesora de la Organización Mundial de la Salud ( OMS)). Sin embargo, debido a la oposición, su uso no se generalizó hasta después de la Segunda Guerra Mundial. De 1945 a 1948, las organizaciones de ayuda (Campaña Internacional contra la Tuberculosis o Empresas Conjuntas) vacunaron a más de ocho millones de bebés en Europa del Este y evitaron el típico aumento previsto de tuberculosis después de una gran guerra. [ cita necesaria ]

BCG es muy eficaz contra la meningitis tuberculosa en el grupo de edad pediátrica, pero su eficacia contra la tuberculosis pulmonar parece ser variable. Algunos países han eliminado el BCG de la vacunación de rutina. Dos países que nunca la han utilizado de forma rutinaria son los Estados Unidos y los Países Bajos (en ambos países se considera que tener una prueba de Mantoux confiable y, por lo tanto, poder detectar con precisión la enfermedad activa es más beneficioso para la sociedad que vacunar contra una enfermedad que es ahora relativamente raro allí). [117] [118]

Otros nombres incluyen "vacuna Vaccin Bilié de Calmette et Guérin" y "vacuna Bacille de Calmette et Guérin". [ cita necesaria ]

Investigación

Existe evidencia provisional de un efecto beneficioso no específico de la vacuna BCG sobre la mortalidad general en países de bajos ingresos, o de su reducción de otros problemas de salud, incluidas la sepsis y las infecciones respiratorias, cuando se administra tempranamente, [119] con mayores beneficios cuanto antes se utiliza. [120]

En los macacos rhesus , el BCG muestra mejores tasas de protección cuando se administra por vía intravenosa . [121] [122] Algunos riesgos deben evaluarse antes de que puedan trasladarse a los humanos. [123]

El Instituto Jenner de la Universidad de Oxford está realizando un estudio que compara la eficacia de la vacuna BCG inyectada versus la inhalada en adultos ya vacunados. [124]

Diabetes tipo 1

A partir de 2017 , la vacuna BCG se encuentra en las primeras etapas de estudio en la diabetes tipo 1 (DT1). [125] [126]

COVID-19

El uso de la vacuna BCG puede brindar protección contra el COVID-19. [127] [128] Sin embargo, las observaciones epidemiológicas a este respecto son ambiguas. [129] La OMS no recomienda su uso para la prevención a partir del 12 de enero de 2021 . [130]

En enero de 2021 , veinte ensayos de BCG se encuentran en diversas etapas clínicas. [131] A octubre de 2022 , los resultados son extremadamente variados. Un ensayo de 15 meses en el que participaron personas tres veces vacunadas durante los dos años anteriores a la pandemia muestra resultados positivos en la prevención de la infección en personas con diabetes tipo 1 que nunca habían recibido BCG. [132] Por otro lado, un ensayo de 5 meses muestra que volver a vacunar con BCG no ayuda a prevenir la infección en los trabajadores de la salud. Ambos ensayos fueron ensayos controlados aleatorios doble ciego . [133]

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