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Síntesis total de paclitaxel

Estructura molecular del paclitaxel.
Estructura cristalina del paclitaxel.

La síntesis total de paclitaxel en química orgánica es un importante esfuerzo de investigación en curso en la síntesis total de paclitaxel (Taxol). [1] Este diterpenoide es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer , pero también caro porque el compuesto se obtiene de un recurso escaso, a saber, el tejo del Pacífico ( Taxus brevifolia ). La reproducción sintética del compuesto en sí no sólo es de gran importancia comercial y científica, sino que también abre el camino a derivados del paclitaxel que no se encuentran en la naturaleza pero que tienen mayor potencial.

La molécula de paclitaxel consta de un núcleo tetracíclico llamado bacatina III y una cola de amida . Los anillos del núcleo se denominan convenientemente (de izquierda a derecha) anillo A (un ciclohexeno ), anillo B (un ciclooctano ), anillo C (un ciclohexano ) y anillo D (un oxetano ).

El proceso de desarrollo del fármaco paclitaxel duró más de 40 años. La actividad antitumoral de un extracto de corteza del tejo del Pacífico se descubrió en 1963 como seguimiento de un programa de detección de plantas del gobierno de Estados Unidos que ya existía 20 años antes. La sustancia activa responsable de la actividad antitumoral se descubrió en 1969 y la elucidación de la estructura se completó en 1971. Robert A. Holton , de la Universidad Estatal de Florida, logró la síntesis total de paclitaxel en 1994, un proyecto que había iniciado en 1982. En 1989, Holton también desarrolló una ruta semisintética para el paclitaxel a partir de la 10-desacetilbacatina III . Este compuesto es un precursor biosintético y se encuentra en mayores cantidades que el propio paclitaxel en Taxus baccata (el tejo europeo). En 1990, Bristol-Myers Squibb compró una licencia para la patente de este proceso, lo que en los años siguientes le valió a la Universidad Estatal de Florida y a Holton (con una participación del 40%) más de 200 millones de dólares estadounidenses .

Síntesis total

Esquema de numeración de taxol
Esquema de numeración de taxol
Rutas de síntesis de taxol mostrando los precursores utilizados por cada uno de ellos.

La síntesis total de taxol se considera una de las más controvertidas de la década de 1990 [2], con alrededor de 30 grupos de investigación compitiendo en 1992. El número de grupos de investigación que realmente han informado sobre una síntesis total actualmente es de 11, con el grupo Holton (artículo primero). aceptado para publicación) y el grupo Nicolaou (artículo publicado por primera vez) primero y segundo en lo que se llama un foto final.

Algunos de los esfuerzos son verdaderamente sintéticos pero en otros se incluye una molécula precursora que se encuentra en la naturaleza. Los datos clave se recogen a continuación. Lo que todas las estrategias tienen en común es la síntesis de la molécula de bacatina seguida de la última etapa de la adición de la cola, un proceso (excepto uno) basado en la lactama Ojima .

  1. Síntesis total de Holton Taxol - año: 1994 - precursor: estrategia de pachulol : síntesis lineal AB, luego C y luego D - referencias: ver artículo relacionado [3] [4]
  2. Síntesis total de Nicolaou Taxol - año: 1994 - precursor: estrategia del ácido múcico : síntesis convergente A y C se fusionan en ABC y luego en D - referencias: ver artículo relacionado [5]
  3. Síntesis total de Danishefsky Taxol - año: 1996 - precursor: estrategia de cetonas de Wieland-Miescher : síntesis convergente C se fusiona con D y luego con A se fusiona para formar ABCD - referencias: Ver artículo relacionado
  4. Síntesis total de Wender Taxol - año: 1997 - precursor: estrategia pineno : síntesis lineal AB, luego C y luego D - referencias: [6] [7]
  5. Kuwajima Taxol síntesis total I. Kuwajima, - año: 1998 - precursor: estrategia de bloques de construcción sintéticos: síntesis lineal A, luego B, luego C y luego D [8] [9]
  6. Síntesis total de Mukaiyama Taxol - año: 1998 [10] - Precursor: estrategia de L-serina : síntesis lineal B, luego C, luego A y luego D. Referencias: ver artículo relacionado.
  7. Síntesis total de Takahashi Taxol - año: 2006 [11] - Precursor: estrategia de geraniol : síntesis convergente A y C se fusionan en ABC y luego en D
  8. Síntesis total de Sato-Chida Taxol - año: 2015, síntesis formal a un intermedio Takahashi [12] [13] [14]
  9. Síntesis total de Nakada Taxol - año: 2015, síntesis formal a un intermedio Takahashi [15]
  10. Síntesis total de Baran Taxol - año: 2020, síntesis total mediante un enfoque sintético divergente de dos fases. [dieciséis]
  11. Síntesis total de Li Taxol - año: 2021, síntesis total mediante el cierre del anillo B mediante la formación del enlace C1-C2. [17]

Los esfuerzos de investigación en curso están dirigidos a la síntesis de taxadieno y taxadienona intermedios. Se ha informado sobre la síntesis de taxanos relacionados decinamoiltaxinina E y taxabacatina III [18]

Semisíntesis

La semisíntesis comercial (de Bristol-Myers Squibb ) de paclitaxel a partir de 10-desacetilbacatina III (aislada del tejo europeo) se basa en la adición de la cola de la llamada lactama Ojima a su grupo hidroxilo libre:

Semisíntesis de taxol a partir de 10-desacetilbacatina y (3 R , 4 S ) -3-trietilsilaniloxi-4-fenil -N -Boc-2-azetidinona

Otra semisíntesis comercial (de la empresa Natural Pharmaceuticals ) se basa en el aislamiento de un grupo de derivados de paclitaxel aislados de taxanos ornamentales primarios. Estos derivados tienen el mismo esqueleto que el paclitaxel excepto por el residuo orgánico R del grupo amida de la cola terminal que puede ser fenilo , propilo o pentilo (entre otros), mientras que en el paclitaxel es un grupo fenilo explícito. La semisíntesis consiste en la conversión del grupo amida en una amina con el reactivo de Schwartz a través de una imina seguida de un tratamiento ácido y una benzoilación.

Taxanos de semisíntesis de taxol

En el proceso de producción, los tejos cultivados en Michigan que maduran en 8 años se cubren y se secan periódicamente. Este material se envía a México para un primer paso de extracción (10 % de contenido de paclitaxel) y luego a Canadá para una purificación adicional hasta un 95 % de pureza. La semisíntesis hasta el producto final se lleva a cabo en China. [19]

Biosíntesis

Esquema 1. Biosíntesis de paclitaxel. OPP significa pirofosfato.

Se ha investigado la vía biosintética del paclitaxel y consta de aproximadamente 20 pasos enzimáticos. El esquema completo aún no está disponible. Los segmentos que se conocen son muy diferentes de las vías sintéticas probadas hasta ahora ( Esquema 1 ). El compuesto de partida es difosfato de geranilgeranilo 2 [20] , que es un dímero de geraniol 1 . Este compuesto ya contiene los 20 átomos de carbono necesarios para el esqueleto de paclitaxel. Un mayor cierre del anillo a través del intermediario 3 ( taxadieno ) conduce a la taxusina 4 . Las dos razones principales por las que este tipo de síntesis no es factible en el laboratorio es que la naturaleza hace un trabajo mucho mejor controlando la estereoquímica y activando un esqueleto de hidrocarburo con sustituyentes de oxígeno de los cuales el citocromo P450 es responsable en algunas de las oxigenaciones. El intermedio 5 se llama 10-desacetilbacatina III.

En 2011 se informó de una producción bioquímica de taxadieno a escala de kilogramos utilizando E. coli genéticamente modificada .

Referencias y notas

  1. ^ Tenga en cuenta que las publicaciones originales sobre la síntesis total utilizan el nombre "taxol", que solía ser el nombre genérico antes de que fuera aceptado como marca comercial en 1992.
  2. ^ Nina Hall (2003) "Creación de complejidad: la belleza y la lógica de la síntesis" Chem. Comunitario. 2003 (6), 661-664. doi :10.1039/b212248k
  3. ^ Robert A. Holton ; Carmen Somoza; Hyeong Baik Kim; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Barquero; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. gentil; Jyanwei H. Liu (1994). "Primera síntesis total de taxol. 1. Funcionalización del anillo B". Mermelada. Química. Soc. 116 (4): 1597-1598. doi :10.1021/ja00083a066.
  4. ^ Robert A. Holton ; Hyeong-Baik Kim; Carmen Somoza; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Barquero; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. gentil; Jyanwei H. Liu (1994). "Primera Síntesis Total de Taxol. 2. Finalización de los Anillos C y D". Mermelada. Química. Soc . 116 (4): 1599-1600. doi :10.1021/ja00083a067.
  5. ^ Nicolaou, KC ; Yang, Z.; Liu, JJ; Ueno, H.; Nantermet, PG; chico, RK; Claiborne, CF; Renaud, J.; Couladouros, EA; Paulvannan, K.; Sorenson, EJ (1994). "Síntesis total de taxol". Naturaleza . 367 (6464): 630–634. Código Bib :1994Natur.367..630N. doi :10.1038/367630a0. PMID  7906395. S2CID  4371975.
  6. ^ Paul A. Wender , Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Christian Gränicher, Jonathan B. Houze, Jan Jänichen, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Thomas P. Mucciaro, Michel Mühlebach, Michael G. Natchus, Holger Paulsen, David B. Rawlins, Jeffrey Satkofsky, Anthony J. Shuker, James C. Sutton, Richard E. Taylor y Katsuhiko Tomooka (1997) "El Camino del pineno a los taxanos 5. Síntesis estereocontrolada de un precursor de taxano versátil " J. Am. Química. Soc. 119 (11), 2755-2756 (Comunicación) doi :10.1021/ja9635387
  7. ^ Paul A. Wender , Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Jonathan B. Houze, Nancy E. Krauss, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Michael G. Natchus, Anthony J. Shuker, James C. Sutton y Richard E. Taylor (1997) "El camino del pineno hacia los taxanos. 6. Una síntesis estereocontrolada concisa de taxol" J. Am. Química. Soc. 119 (11), 2757-2758 (Comunicación) doi :10.1021/ja963539z
  8. ^ Koichiro Morihira, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Nobuhito Nakamura, Hiroyuki Kusama e Isao Kuwajima (1998) "Síntesis total enantioselectiva de taxol" J. Am. Química. Soc. 120 (49), 12980-12981 (Comunicación) doi :10.1021/ja9824932
  9. ^ Hiroyuki Kusama, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Hajime Kashima, Nobuhito Nakamura, Koichiro Morihira e Isao Kuwajima (2000) "Síntesis total enantioselectiva de (-) -Taxol" J. Am. Química. Soc. 122 (16) 3811-3820. doi :10.1021/ja9939439
  10. ^ Isamu Shiina, Hayato Iwadare, Hiroki Sakoh, Masatoshi Hasegawa, Yu-ichirou Tani y Teruaki Mukaiyama (1998) "Un nuevo método para la síntesis de Baccatin III" Chemistry Letters 27 (1), 1-2 doi : 10.1246/cl .1998.1
  11. ^ Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga y Takashi Takahashi (2006) "Una síntesis total formal de taxol con la ayuda de un sintetizador automatizado" Chemistry: An Asian Journal 1 (3), 370-383. doi :10.1002/asia.200600156
  12. ^ Keisuke Fukaya, Yuta Tanaka, Ayako C. Sato, Keisuke Kodama, Hirohisa Yamazaki, Takeru Ishimoto, Yasuyoshi Nozaki, Yuki M. Iwaki, Yohei Yuki, Kentaro Umei, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato, y Noritaka Chida (2015) "Síntesis de Paclitaxel. 1. Síntesis del anillo ABC de Paclitaxel mediante ciclación mediada por SmI 2 " Organic Letters 17 (11), 2570-2573 doi :10.1021/acs.orglett.5b01173
  13. ^ Keisuke Fukaya, Keisuke Kodama, Yuta Tanaka, Hirohisa Yamazaki, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato y Noritaka Chida (2015) "Síntesis de Paclitaxel. 2. Construcción del anillo ABCD y síntesis formal" Cartas Orgánicas 17 (11), 2574-2577 doi :10.1021/acs.orglett.5b01174
  14. ^ DF Taber (5 de octubre de 2015) Aspectos destacados de la química orgánica de la síntesis de Sato/Chida de paclitaxel (www.organic-chemistry.org)
  15. ^ Sho Hirai, Masayuki Utsugi, Mitsuhiro Iwamoto, Masahisa Nakada (2015), "Síntesis total formal de (-) -taxol mediante la formación de anillos carbocíclicos de ocho miembros catalizados por Pd" Chemistry: A European Journal 21 (1), 355–359 . doi :10.1002/chem.201404295
  16. ^ Yuzuru Kanda, Hugh Nakamura, Shigenobu Umemiya, Ravi Kumar Puthukanoori, Venkata Ramana Murthy Appala, Gopi Krishna Gaddamanugu, Bheema Rao Paraselli y Phil Baran (2020), "Síntesis de taxol en dos fases" doi :10.1021/jacs.0c03592
  17. ^ Hu, Ya-Jian; Gu, Chen-Chen; Wang, Xin-Feng; mínimo, largo; Li, Chuang-Chuang (27 de octubre de 2021). "Síntesis total asimétrica de taxol". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 143 (42): 17862–17870. doi :10.1021/jacs.1c09637. ISSN  0002-7863. PMID  34641680. S2CID  238744886.
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  19. ^ Bruce Ganem y Roland R. Franke (2007) "Paclitaxel de taxanos primarios: una perspectiva sobre la invención creativa en la química del organozirconio" J. Org. Química. 72 (11), 3981-3987. doi :10.1021/jo070129s
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enlaces externos