La síntesis total de Taxol de Kuwajima realizada por el grupo de Isao Kuwajima del Instituto Tecnológico de Tokio es uno de varios esfuerzos en síntesis total de Taxol publicados en la década de 1990. [1] [2] La síntesis total de Taxol se considera un hito en la síntesis orgánica .
Esta síntesis es verdaderamente sintética sin ninguna ayuda de precursores de biomoléculas pequeñas y también es una síntesis lineal con la construcción de anillos de moléculas en el orden A, B, C, D. En algún punto, la quiralidad se bloquea en la molécula a través de un paso de síntesis asimétrico que es único en comparación con los otros esfuerzos. Al igual que los otros esfuerzos, la adición de la cola se basa en la lactama de Ojima .
El cuadro de carbono 20 está construido a partir de varias piezas: alcohol propargílico (C1, C2, C14), propionaldehído (C13, C12, C18), ácido isobutírico (C15, C16, C17, C11), trimetil(feniltiometil)silano (C10), 2-bromobenzaldehído (C3 a C9), cianuro de dietilaluminio (C19) y bromuro de trimetilsililmetilo (C20).
La síntesis del anillo A ( esquema 1 ) comenzó uniendo el alcohol propargílico protegido con THP 1.1 (el fragmento C2-C1-C14) y el propionaldehído 1.2 (fragmento C13-C12-C18) en una adición nucleofílica con n -butillitio al alcohol 1.3 . Luego, el catalizador de Lindlar redujo el alquino al alqueno en 1.4 y la oxidación de Swern convirtió el grupo alcohol al grupo enona en 1.5 . Luego, el fragmento C11-C15-C16-C17 1.6 se agregó como enolato de litio del éster etílico del ácido isobutírico en una adición conjugada al éster gamma ceto 1.7 . Una condensación de Claisen cerró el anillo a 1.8 y el enol intermedio es capturado por el cloruro de pivaloilo (piv) como un grupo protector . El grupo THP se eliminó con TsOH a 1.9 y el alcohol formado se oxidó por oxidación de Swern al aldehído 1.10 . El éter enólico de sililo TIPS 1.11 se formó por reacción con el triflato TIPSOtf y DBU en DMAP preparando el escenario para la dihidroxilación asimétrica al hidroxialdehído 1.12 . El grupo protector piv se reemplazó luego por un grupo TIPS en 1.14 después de proteger el aldehído como el aminal 1.13 y como este grupo se pierde automáticamente en la cromatografía en columna , el paso se repitió al aminal 1.15. El fragmento C10 se introdujo luego por la sal de litio de Trimetil(feniltiometil)silano 1.16 en una olefinación de Peterson al sulfuro 1.17 seguido de desprotección al anillo A completo 1.18 . El anillo A ahora está completo con el grupo aldehído y el grupo sulfuro en su lugar para anclarse con el anillo C formando el anillo B.
La parte inferior del anillo B se construyó mediante adición nucleofílica al aldehído de 2.1 ( esquema 2 ) con acetal dibencílico de 2-bromobenzaldehído 2.2 como su aril-litio . Este paso tiene mucho en común con la síntesis del anillo B en la síntesis total de Nicolaou Taxol, excepto que el grupo aldehído se encuentra en el anillo A y no en el anillo B. El diol en 2.3 se protegió como el éster borónico 2.4 preparando la molécula para el cierre del anillo de la parte superior con tetracloruro de estaño para triciclo 2.5 en una reacción similar a la fragmentación de Grob .
Después de la desprotección ( pinacol ) a diol 2.6 , reducción DIBAL a triol 2.7 y reprotección TBS (TBSOtf, lutidina ) a alcohol 2.8 fue posible eliminar el grupo fenilsulfuro con un hidruro de tributilestaño y AIBN (ver desoxigenación de Barton-McCombie ) al alcohol 2.9 . La hidrogenación con paladio sobre carbono eliminó el grupo protector bencilo permitiendo la oxidación de Swern de 2.10 a cetona 2.11.
La finalización del anillo C requirió la reducción completa del areno, la colocación de átomos de oxígeno para y, lo que es importante, la introducción del grupo metilo C19. El primer asalto al anillo aromático en 3.1 ( esquema 3 ) se lanzó con la reducción de Birch ( potasio , amoníaco , tetrahidrofurano , -78 °C, luego etanol ) al dieno 3.2 . La desprotección ( TBAF ) al diol 3.3 , la reprotección como el acetal de benzaldehído 3.4 y la reducción ( borohidruro de sodio ) al alcohol 3.5 permitieron la oxidación del dieno al 1,4-butenodiol 3.6 . En esta cicloadición fotoquímica [4+2] , se generó oxígeno singlete a partir de oxígeno y rosa de Bengala y el peróxido intermedio se redujo con tiourea . El siguiente paso fue la introducción del fragmento C19: el nuevo grupo diol se protegió como acetal PMP 3.7 (PMP significa p-metoxifenilo ) lo que permitió la oxidación del alcohol C4 a cetona 3.8 con el peryodinano de Dess-Martin . El cianuro de dietilaluminio reaccionó en una adición conjugada al grupo enona al nitrilo 3.9 . El enol se protegió como éter TBS 3.10 lo que permitió la reducción del grupo nitrilo primero al aldehído con DIBAL y luego al alcohol 3.11 con hidruro de litio y aluminio . El grupo alcohol se reemplazó por bromo en una reacción de Appel que causó una reacción de eliminación (pérdida de HBr) al ciclopropano 3.12 . El tratamiento con ácido clorhídrico formó la cetona 3.13 , la reacción con yoduro de samario (II) dio lugar a la apertura del anillo, colocando finalmente el grupo metilo C19 en su lugar en 3.14 y la desprotección (TBAF) y la conversión de enol-cetona dieron lugar a la hidroxicetona 3.15.
Al proteger el grupo diol en el triol 4.1 ( esquema 4 ) como el éster fenilborónico 4.2 , el grupo alcohol restante se pudo proteger como el éter TBS 4.3 . Después de desproteger el grupo diol ( peróxido de hidrógeno , bicarbonato de sodio ) nuevamente en 4.4, fue posible oxidar el alcohol C19 a la cetona 4.5 con peryodinano de Dess-Martin . En una nueva ronda de protecciones, el alcohol C7 se convirtió en el 2-metoxi-2-propil (MOP) éter 4.6 con 2-propenilmetiléter y PPTS y la cetona C7 se convirtió en su enolato 4.7 por reacción con KHMDS y N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina . Estos preámbulos facilitaron la introducción del fragmento C20 final faltante como el reactivo de Grignard bromuro de trimetilsililmetilmagnesio que se acopló con el triflato en una reacción catalizada por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) al silano 4.8 . El grupo trimetilsililo se eliminó al agregar NCS al organocloruro 4.9 . Antes de cerrar el anillo D, había algunos asuntos pendientes en el anillo C. Se introdujo un alcohol C10 por oxidación de MoOPH a 4.10 pero con la estereoquímica incorrecta . Después de la acetilación a 4.11 y la inversión de la configuración con la base DBN agregada, este problema se solucionó en el compuesto 4.12 . La siguiente dihidroxilación con óxido de osmio (VIII) formó el diol 4.13 con el alcohol primario al agregar la base DBU desplazando el átomo de cloro en una sustitución alifática nucleófila a oxetano 4.14 .
A continuación se colocaron los grupos funcionales C1, C2 y C4 y, a partir del oxetano 5.1 ( esquema 5 ), el grupo protector MOM se elimina en 5.2 ( PPTS ) y se reemplaza por un grupo TES (TESCl) en 5.3 . El grupo acetal se eliminó en 5.4 ( hidrogenación PdOH 2 , H 2 ) y se reemplazó por un grupo éster carbonato en 5.5 ( trifosgeno , piridina ). El grupo alcohol terciario se acetiló en 5.6 y en el paso final, el grupo carbonato se abrió por reacción con fenillitio al hidroxiéster 5.7 .
Antes de la adición de la cola, el grupo protector TES se eliminó en 5.8 ( fluoruro de hidrógeno piridina ) y se reemplazó por un grupo TROC (carbonato de tricloroetilo, TROCCl) en 5.9 . El grupo protector de alcohol C13 se eliminó en 5.10 ( TASF ), lo que permitió la adición de la cola de la lactama de Ojima 5.11 (este paso es común con todos los esfuerzos sintéticos totales hasta la fecha) a 5.12 con bis(trimetilsilil)amida de litio . La síntesis se completó con la eliminación de TROC ( zinc , ácido acético ) al taxol 5.13 .