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Ribosa 5-fosfato

La ribosa 5-fosfato ( R5P ) es tanto un producto como un intermediario de la vía de las pentosas fosfato . El último paso de las reacciones oxidativas en la vía de las pentosas fosfato es la producción de ribulosa 5-fosfato . Dependiendo del estado del cuerpo, la ribulosa 5-fosfato puede isomerizarse reversiblemente a ribosa 5-fosfato. La ribulosa 5-fosfato puede sufrir alternativamente una serie de isomerizaciones, así como transaldolaciones y transcetolaciones que dan como resultado la producción de otras pentosas fosfato, así como fructosa 6-fosfato y gliceraldehído 3-fosfato (ambos intermediarios en la glucólisis ).

La enzima ribosa-fosfato difosfoquinasa convierte la ribosa-5-fosfato en pirofosfato de fosforribosil .

Estructura

Estructura cristalina de la ribosa 5-fosfato isomerasa y del complejo ribosa 5-fosfato en E. coli

El R5P está formado por un azúcar de cinco carbonos , la ribosa , y un grupo fosfato en el carbono de la quinta posición. Puede existir en forma de cadena abierta o en forma de furanosa . La forma furanosa se conoce más comúnmente como ácido ribosa 5-fosfórico. [1]

Biosíntesis

La formación de R5P depende en gran medida del crecimiento celular y de la necesidad de NADPH ( fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina ), R5P y ATP ( trifosfato de adenosina ). La formación de cada molécula está controlada por el flujo de glucosa 6-fosfato (G6P) en dos vías metabólicas diferentes: la vía de las pentosas fosfato y la glucólisis. La relación entre las dos vías se puede examinar a través de diferentes situaciones metabólicas. [2]

Vía de las pentosas fosfato

Conversión de la forma de cadena abierta de ribosa 5-fosfato a forma furanosa.

La R5P se produce en la vía de las pentosas fosfato en todos los organismos. [2] La vía de las pentosas fosfato (PPP) es una vía metabólica que transcurre paralela a la glucólisis. Es una fuente crucial para la generación de NADPH para la biosíntesis reductiva [3] (por ejemplo, la síntesis de ácidos grasos ) y los azúcares pentosas . La vía consta de dos fases: una fase oxidativa que genera NADPH y una fase no oxidativa que implica la interconversión de azúcares. En la fase oxidativa de la PPP, dos moléculas de NADP+ se reducen a NADPH a través de la conversión de G6P en ribulosa 5-fosfato (Ru5P). En la fase no oxidativa de la PPP, el Ru5P se puede convertir en R5P a través de la catálisis de la enzima ribosa-5-fosfato isomerasa . [4]

Isomerización de ribulosa 5-fosfato a ribosa 5-fosfato.

Cuando la demanda de NADPH y R5P está equilibrada, G6P forma una molécula de Ru5P a través del PPP, generando dos moléculas de NADPH y una molécula de R5P. [2]

Glucólisis

Cuando se necesita más R5P que NADPH, se puede formar R5P a través de intermediarios glucolíticos . La glucosa 6-fosfato se convierte en fructosa 6-fosfato (F6P) y gliceraldehído 3-fosfato (G3P) durante la glucólisis . La transcetolasa y la transaldolasa convierten dos moléculas de F6P y una molécula de G3P en tres moléculas de R5P. [2] Durante el crecimiento rápido de las células, se necesitan mayores cantidades de R5P y NADPH para la síntesis de nucleótidos y ácidos grasos, respectivamente. Los intermediarios glucolíticos se pueden desviar hacia la fase no oxidativa de la PPP mediante la expresión del gen de la isoenzima de la piruvato quinasa , PKM. La PKM crea un cuello de botella en la vía glucolítica, lo que permite que la PPP utilice intermediarios para sintetizar NADPH y R5P. Este proceso se posibilita además mediante la inhibición de la triosafosfato isomerasa por el fosfoenolpiruvato , el sustrato de la PKM. [2]

Función

R5P y sus derivados sirven como precursores de muchas biomoléculas, incluyendo ADN , ARN , ATP, coenzima A , FAD ( dinucleótido de flavina y adenina ) e histidina . [5]

Biosíntesis de nucleótidos

Los nucleótidos son los componentes básicos de los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN. [6] Están compuestos por una base nitrogenada, un azúcar pentosa y al menos un grupo fosfato. Los nucleótidos contienen una base nitrogenada de purina o de pirimidina . Todos los intermediarios en la biosíntesis de purina se construyen sobre un "andamio" de R5P. [7] El R5P también sirve como un precursor importante para la síntesis de ribonucleótidos de pirimidina.

Durante la biosíntesis de nucleótidos, R5P sufre una activación por parte de la ribosa-fosfato difosfoquinasa (PRPS1) para formar pirofosfato de fosforribosil (PRPP). La formación de PRPP es esencial tanto para la síntesis de novo de purinas como para la vía de recuperación de purinas . [8] La vía de síntesis de novo comienza con la activación de R5P a PRPP, que luego se cataliza para convertirse en fosforribosilamina , un precursor de nucleótidos. Durante la vía de recuperación de purinas, [9] las fosforribosiltransferasas agregan PRPP a las bases. [10]

Activación de la ribosa 5-fosfato a pirofosfato de fosforribosil por la ribosa-fosfato difosfoquinasa.

El PRPP también desempeña un papel importante en la síntesis de ribonucleótidos de pirimidina. Durante el quinto paso de la síntesis de nucleótidos de pirimidina, el PRPP se une covalentemente al orotato en el carbono de la posición uno de la unidad de ribosa. La reacción es catalizada por la orotato fosforriboseiltransferasa (PRPP transferasa), lo que produce monofosfato de orotidina (OMP). [8]

Biosíntesis de histidina

La histidina es un aminoácido esencial que no se sintetiza de novo en los seres humanos. Al igual que los nucleótidos, la biosíntesis de la histidina se inicia con la conversión de R5P a PRPP. El paso de la biosíntesis de la histidina es la condensación de ATP y PRPP por la ATP-fosforribosil transferasa , la enzima que determina la velocidad. La biosíntesis de la histidina está cuidadosamente regulada por inhibición por retroalimentación [11].

Otras funciones

La R5P se puede convertir en adenosina difosfato ribosa , que se une y activa el canal iónico TRPM2 . La reacción es catalizada por la ribosa-5-fosfato adenililtransferasa [12] .

Relevancia de la enfermedad

Las enfermedades se han relacionado con desequilibrios de R5P en las células. Los cánceres y tumores muestran una producción regulada al alza de R5P correlacionada con un aumento de la síntesis de ARN y ADN. [2] La deficiencia de ribosa 5-fosfato isomerasa , la enfermedad más rara del mundo, [13] [14] también está relacionada con un desequilibrio de R5P. Aunque la patología molecular de la enfermedad es poco conocida, las hipótesis incluían una disminución de la síntesis de ARN. Otra enfermedad relacionada con R5P es la gota . [15] Los niveles más altos de G6P conducen a una acumulación de intermediarios glucolíticos, que se desvían a la producción de R5P. R5P se convierte en PRPP, lo que obliga a una sobreproducción de purinas, lo que lleva a la acumulación de ácido úrico . [8]

La acumulación de PRPP se encuentra en el síndrome de Lesch-Nyhan . [16] La acumulación es causada por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), que conduce a una disminución de la síntesis de nucleótidos y un aumento de la producción de ácido úrico.

La hiperactividad de PRPS1 , la enzima que cataliza la conversión de R5P en PRPP, también se ha relacionado con la gota, así como con el deterioro del desarrollo neurológico y la sordera neurosensorial. [17]

Referencias

  1. ^ Levene PA, Stiller ET (febrero de 1934). "La síntesis del ácido ribosa-5-fosfórico". Journal of Biological Chemistry . 104 (2): 299–306. doi : 10.1016/S0021-9258(18)75766-9 .
  2. ^ abcdef Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2015). Bioquímica (7ª ed.). WH Freeman. págs. 589–613. ISBN 978-1-4292-7635-1.
  3. ^ Kruger NJ, von Schaewen A (junio de 2003). "La vía oxidativa de la pentosa fosfato: estructura y organización". Current Opinion in Plant Biology . 6 (3): 236–46. doi :10.1016/s1369-5266(03)00039-6. PMID  12753973.
  4. ^ Zhang R, Andersson CE, Savchenko A, Skarina T, Evdokimova E, Beasley S, Arrowsmith CH, Edwards AM, Joachimiak A, Mowbray SL (enero de 2003). "Estructura de la ribosa-5-fosfato isomerasa de Escherichia coli: una enzima ubicua de la vía de las pentosas fosfato y del ciclo de Calvin". Estructura . 11 (1): 31–42. doi :10.1016/s0969-2126(02)00933-4. PMC 2792023 . PMID  12517338. 
  5. ^ Coleman JP, Smith CJ (2007). X Pharm : La referencia completa de farmacología . Págs. 1–6. doi :10.1016/b978-008055232-3.60227-2. ISBN. 9780080552323.
  6. ^ "Nucleótidos". Compendio de terminología química de la IUPAC . Unión Internacional de Química Pura y Aplicada. 2009. doi :10.1351/goldbook.n04255. ISBN 978-0-9678550-9-7.
  7. ^ Engelking LR (2015). "Biosíntesis de purinas". Textbook of Veterinary Physiological Chemistry (Tercera edición). págs. 88-92. doi :10.1016/b978-0-12-391909-0.50015-3. ISBN 978-0-12-391909-0.
  8. ^ abc Pelley JW (2011). "Purina, pirimidina y metabolismo de un solo carbono". Elsevier's Integrated Review Biochemistry (2.ª ed.). págs. 119-124. doi :10.1016/b978-0-323-07446-9.00014-3. ISBN 9780323074469.
  9. ^ Engelking LR (2015). "Capítulo 31: Metabolismo de carbohidratos en eritrocitos". Textbook of Veterinary Physiological Chemistry (Tercera edición). págs. 190-194. doi :10.1016/b978-0-12-391909-0.50031-1. ISBN 978-0-12-391909-0.
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  15. ^ Jiménez RT, Puig JG (2012). "Metabolismo de las purinas en la patogenia de la hiperuricemia y errores congénitos del metabolismo de las purinas asociados a la enfermedad". Gota y otras artropatías por cristales . pp. 36–50. doi :10.1016/b978-1-4377-2864-4.10003-x. ISBN 978-1-4377-2864-4.
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