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Deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa

La deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa ( RPID ) es un trastorno humano poco común causado por mutaciones en la ribosa-5-fosfato isomerasa , una enzima de la vía de las pentosas fosfato . Con solo cuatro casos conocidos, todos diagnosticados entre 1984 y 2019, la deficiencia de RPI es la segunda enfermedad más rara , siendo la enfermedad de Fields la más rara, ya que afecta a dos personas conocidas, Catherine y Kirstie Fields. [2] [3]

Mecanismo

En la búsqueda de una explicación para esta rareza, se ha descubierto que el paciente tiene una combinación alélica que rara vez se observa. [2] Un alelo es un alelo nulo no funcional , mientras que el otro codifica una enzima parcialmente activa. Además, el alelo parcialmente funcional tiene déficits de expresión que dependen del tipo de célula en el que se expresa. Por lo tanto, algunas de las células del paciente tienen una cantidad considerable de actividad de RPI, mientras que otras no. [ cita requerida ]

La causa molecular de la patología no se entiende completamente. Una hipótesis es que la ribosa-5-fosfato puede ser insuficiente para la síntesis de ARN . Otra posibilidad es que la acumulación de D - ribitol y D - arabitol puede ser tóxica. [4] Sin embargo, Klussman et al. [5] evaluaron la toxicidad de los polioles en un modelo de neurochip de rata y concluyeron que la acumulación de polioles probablemente solo tiene un efecto secundario sobre la disfunción cerebral, si es que tiene alguno.

En la corteza prefrontal de la rata , la producción de superóxido mitocondrial aumentó con la adición de ribitol, pero no con arabitol. Además, la actividad de tres enzimas antioxidantes aumentó bajo la influencia del ribitol, mientras que el arabitol no mostró tal efecto. Ninguno de los polioles tuvo impacto en el contenido de glutatión en la corteza prefrontal de la rata. Además, ninguno de los polioles influyó en los niveles de oxidación de proteínas o lípidos. [6]

Paradójicamente, la regulación negativa de la ribosa-5-fosfato isomerasa en Drosophila melanogaster conduce a un fenotipo más en forma: mayor tolerancia al estrés oxidativo y mayor esperanza de vida . [7] Por lo tanto, se ha sugerido la regulación negativa artificial de RPI como un tratamiento contra la enfermedad causada por neutroxicidad por poliglutamina (como la enfermedad de Huntington ), pero también para contrarrestar el envejecimiento normal. [8]

Diagnóstico

Los síntomas incluyen atrofia óptica , nistagmo , ataxia cerebelosa , convulsiones , espasticidad , retraso psicomotor , leucoencefalopatía y retraso global del desarrollo . [9]

La RPI se puede diagnosticar mediante la secuenciación genética o mediante el aumento de los niveles de polioles en sangre u orina. Los pacientes también presentan polioles muy elevados en el cerebro, lo que se puede detectar mediante espectroscopia de resonancia magnética de protones . [10]

Tratamiento

Actualmente [¿ cuándo? ] no existe tratamiento ni pronóstico para la deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa.

Historia

El primer paciente fue un varón nacido en 1984 de padres sanos y no emparentados. [11] Temprano en su vida, el paciente tuvo retraso psicomotor y desarrolló epilepsia a los 4 años. A partir de los 7 años, se produjo una regresión neurológica lenta con ataxis cerebelosa prominente , algo de espasticidad, atrofia óptica y una neuropatía sensoriomotora leve sin disfunción organomegálica observada en los órganos internos. Las exploraciones de resonancia magnética a los 11 y 14 años revelaron anomalías extensas de la sustancia blanca cerebral y niveles elevados de D -ribitol y D -arabitol. [11]

En 1999, van der Knaap y colegas [12] [4] revisaron este caso del niño de 14 años y caracterizaron los síntomas asociados de la deficiencia de RPI como los siguientes: retraso en el desarrollo, regresión psicomotora insidiosa, epilepsia , leucoencefalopatía y metabolismo anormal de polioles. Más tarde, Naik y colegas [13] informaron un segundo caso, un hombre de 18 años con convulsiones , regresión psicomotora y anomalía difusa de la sustancia blanca . Un tercer caso fue informado en 2018 por Sklower Brooks y colegas, un niño con leucoencefalopatía de inicio neonatal y retrasos psicomotores. [14] Un cuarto caso fue informado en 2019 por Kaur y colegas [15] con leucoencefalopatía progresiva y polioles urinarios elevados arabitol y ribitol.

Referencias

  1. ^ "Entrada OMIM - n.º 608611 - Deficiencia de ribosa 5-fosfato isomerasa". omim.org . Consultado el 16 de marzo de 2019 .
  2. ^ Dalling, Robert (10 de febrero de 2017). "Estos gemelos están 'atrapados' en su sala de estar mientras los planes de trabajo se estancan". WalesOnline . Consultado el 31 de julio de 2021 .
  3. ^ ab Huck JH, Verhoeven NM, Struys EA, Salomons GS, Jakobs C, van der Knaap MS (abril de 2004). "Deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa: nuevo error congénito en la vía de la pentosa fosfato asociado con una leucoencefalopatía de progresión lenta". American Journal of Human Genetics . 74 (4): 745–51. doi :10.1086/383204. PMC 1181951 . PMID  14988808. 
  4. ^ Klusmann, A.; Fleischer, W.; Waldhaus, A.; Siebler, M.; Mayatepek, E. (diciembre de 2005). "Influencia del D-arabitol y el ribitol en la actividad de la red neuronal". Journal of Inherited Metabolic Disease . 28 (6): 1181–1183. doi :10.1007/s10545-005-0073-2. ISSN  0141-8955. PMID  16435225.
  5. ^ Stone, V.; Kudo, KY; August, PM; Marcelino, TB; Matté, C. (octubre de 2014). "Los polioles acumulados en la deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa aumentan la producción de superóxido mitocondrial y mejoran las defensas antioxidantes en la corteza prefrontal de ratas". Revista Internacional de Neurociencia del Desarrollo . 37 (1): 21–25. doi :10.1016/j.ijdevneu.2014.06.009. ISSN  0736-5748. PMID  24970317.
  6. ^ Wang, Ching Tzu; Chen, Yi-Chun; Wang, Yi-Yun; Huang, Ming-Hao; Yen, Tzu-Li; Li, Hsun; Liang, Cyong-Jhih; Sang, Tzu-Kang; Ciou, Shih-Ci; Yuh, Chiou-Hwa; Wang, Chao-Yung; Brummel, Theodore J.; Wang, Horng-Dar (febrero de 2012). "La expresión neuronal reducida de la ribosa-5-fosfato isomerasa mejora la tolerancia al estrés oxidativo, prolonga la vida útil y atenúa la toxicidad de la poliglutamina en Drosophila". Envejecimiento celular . 11 (1): 93-103. doi :10.1111/j.1474-9726.2011.00762.x. ISSN  1474-9718. PMC 3257417 . Número de modelo:  PMID22040003. 
  7. ^ Wang, CT; Chen, YC; Wang, YY; Huang, MH; Yen, TL; Li, H.; Liang, CJ; Sang, TK; Cho, SC; Yuh, CH; Wang, CY; Brummel, TJ; Wang, HD (2011). "La expresión neuronal reducida de la ribosa-5-fosfato isomerasa mejora la tolerancia al estrés oxidativo, extiende la vida útil y atenúa la toxicidad de la poliglutamina en Drosophila". Aging Cell . 11 (1): 93–103. doi :10.1111/j.1474-9726.2011.00762.x. PMC 3257417 . PMID  22040003. 
  8. ^ "Enfermedad por deficiencia de ribosa 5-fosfato isomerasa: Malacards - Artículos de investigación, fármacos, genes, ensayos clínicos". www.malacards.org . Consultado el 5 de marzo de 2018 .
  9. ^ Huck, JH; Verhoeven, NM; Struys, EA; Salomons, GS; Jakobs, C.; Van Der Knaap, MS (2004). "Deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa: Nuevo error congénito en la vía de la pentosa fosfato asociado con una leucoencefalopatía de progresión lenta". American Journal of Human Genetics . 74 (4): 745–751. doi :10.1086/383204. PMC 1181951 . PMID  14988808. 
  10. ^ ab Huck, Jojanneke HJ; Verhoeven, Nanda M.; Struys, Eduard A.; Salomons, Gajja S.; Jakobs, Cornelis; van der Knaap, Marjo S. (abril de 2004). "Deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa: nuevo error congénito en la vía de la pentosa fosfato asociado con una leucoencefalopatía de progresión lenta". American Journal of Human Genetics . 74 (4): 745–751. doi :10.1086/383204. ISSN  0002-9297. PMC 1181951 . PMID  14988808. 
  11. ^ van der Knaap MS, Wevers RA, Struys EA, Verhoeven NM, Pouwels PJ, Engelke UF, Feikema W, Valk J, Jakobs C (diciembre de 1999). "Leucoencefalopatía asociada a una alteración en el metabolismo de los polioles". Anales de Neurología . 46 (6): 925–8. doi :10.1002/1531-8249(199912)46:6<925::aid-ana18>3.0.co;2-j. PMID  10589548. S2CID  43743595.
  12. ^ Naik N, Shah A, Wamelink MC, van der Knaap MS, Hingwala D (septiembre de 2017). "Caso raro de deficiencia de ribosa 5 fosfato isomerasa con leucoencefalopatía de progresión lenta". Neurología . 89 (11): 1195–1196. doi :10.1212/WNL.0000000000004361. PMID  28801340. S2CID  9554949.
  13. ^ Brooks SS, Anderson S, Bhise V, Botti C (octubre de 2018). "Más detalles sobre la deficiencia de ribosa-5-fosfato isomerasa: informe de un tercer caso". Revista de neurología infantil . 33 (12): 784–787. doi :10.1177/0883073818789316. PMID  30088433. S2CID  51936427.
  14. ^ Kaur, Parneet; Wamelink, Mirjam MC; Van Der Knaap, Marjo S.; Girisha, Katta Mohan; Shukla, Anju (1 de agosto de 2019). "Confirmación de una leucoencefalopatía genética rara debido a una nueva variante bialélica en RPIA". Revista europea de genética médica . 62 (8): 103708. doi : 10.1016/j.ejmg.2019.103708. ISSN  1769-7212. PMID  31247379. S2CID  195760193.

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