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Proteína de transferencia de ésteres de colesterol

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol ( CETP ), también llamada proteína de transferencia de lípidos plasmáticos , es una proteína plasmática que facilita el transporte de ésteres de colesterol y triglicéridos entre las lipoproteínas . Recoge triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o quilomicrones y los intercambia por ésteres de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), y viceversa. Sin embargo, la mayoría de las veces, la CETP realiza un heterointercambio, intercambiando un triglicérido por un éster de colesterol o un éster de colesterol por un triglicérido.

Genética

El gen CETP se encuentra en el cromosoma 16 (16q21).

Pliegue de proteína

La estructura cristalina de CETP es la de un dímero de dos dominios de unión de TUbular LIPid (TULIP). [3] [4] Cada dominio consta de un núcleo de 6 elementos: 4 láminas beta que forman una superhélice extendida; 2 elementos flanqueantes que tienden a incluir alguna hélice alfa . Las láminas envuelven las hélices para producir un cilindro de 6 x 2,5 x 2,5 nm. CETP contiene dos de estos dominios que interactúan cabeza con cabeza a través de una interfaz hecha de 6 láminas beta , 3 de cada protómero . El mismo pliegue es compartido por las proteínas inductoras de permeabilidad bacteriana (ejemplos: BPIFP1 BPIFP2 BPIFA3 y BPIFB4 ), la proteína de transferencia de fosfolípidos ( PLTP ) y la proteína del epitelio nasal y del pulmón del paladar largo (L-PLUNC) . El pliegue es similar a los dominios SMP intracelulares, [5] y se originó en bacterias. [6] [7] [8] La estructura cristalina de la CETP se ha obtenido con inhibidores de la CETP unidos . [9] Sin embargo, esto no ha resuelto la duda sobre si la CETP funciona como un tubo lipídico o una lanzadera. [10]

Papel en la enfermedad

Las mutaciones raras que conducen a una función reducida de CETP se han relacionado con una aterosclerosis acelerada . [11] Por el contrario, un polimorfismo (I405V) del gen CETP que conduce a niveles séricos más bajos también se ha relacionado con una longevidad excepcional [12] y con la respuesta metabólica a la intervención nutricional. [13] Sin embargo, esta mutación también aumenta la prevalencia de enfermedad cardíaca coronaria en pacientes con hipertrigliceridemia . [14] La mutación D442G, que reduce los niveles de CETP y aumenta los niveles de HDL, también aumenta la enfermedad cardíaca coronaria. [11]

El ácido elaídico , un componente principal de las grasas trans , aumenta la actividad de la CETP. [15]

Farmacología

Como el HDL puede aliviar la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares , y ciertas enfermedades como el síndrome metabólico presentan niveles bajos de HDL, se está estudiando la inhibición farmacológica de la CETP como un método para mejorar los niveles de HDL. [16] Para ser más específico, en un estudio de 2004, se demostró que el agente molecular pequeño torcetrapib aumentaba los niveles de HDL, solo y con una estatina , y reducía el LDL cuando se administraba conjuntamente con una estatina. [17] Sin embargo, los estudios sobre los criterios de valoración cardiovasculares fueron en gran medida decepcionantes. Si bien confirmaron el cambio en los niveles de lípidos , la mayoría informó un aumento de la presión arterial , ningún cambio en la aterosclerosis, [18] [19] y, en un ensayo de una combinación de torcetrapib y atorvastatina , un aumento de los eventos cardiovasculares y la mortalidad. [20]

También se estudió un compuesto relacionado con torcetrapib, Dalcetrapib (nombre de investigación JTT-705/R1658), pero los ensayos han cesado. [21] Aumenta los niveles de HDL en un 30%, en comparación con el 60% de torcetrapib. [22] Anteriormente, se estaban desarrollando dos inhibidores de CETP. Uno era anacetrapib MK-0859 de Merck , que en los estudios iniciales no aumentó la presión arterial. [23] En 2017, Merck abandonó su desarrollo . [24] El otro era evacetrapib de Eli Lilly, que fracasó en los ensayos de fase 3.

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000087237 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ Qiu X, Mistry A, Ammirati MJ, Chrunyk BA, Clark RW, Cong Y, Culp JS, Danley DE, Freeman TB, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawrylik SJ, Hayward CM, Hensley P, Hoth LR, Karam GA, Lira ME, Lloyd DB, McGrath KM, Stutzman-Engwall KJ, Subashi AK, Subashi TA, Thompson JF, Wang IK, Zhao H, Seddon AP (febrero de 2007). "La estructura cristalina de la proteína de transferencia de éster de colesterilo revela un túnel largo y cuatro moléculas lipídicas unidas". Nature Structural & Molecular Biology . 14 (2): 106–13. doi :10.1038/nsmb1197. PMID  17237796. S2CID  30939809.
  4. ^ Alva V, Lupas AN (agosto de 2016). "La superfamilia TULIP de proteínas eucariotas de unión a lípidos como mediador de la detección y el transporte de lípidos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1861 (8 Pt B): 913–923. doi :10.1016/j.bbalip.2016.01.016. PMID  26825693.
  5. ^ Reinisch KM, De Camilli P (agosto de 2016). "Proteínas de dominio SMP en sitios de contacto con la membrana: Estructura y función". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1861 (8 Pt B): 924–927. doi :10.1016/j.bbalip.2015.12.003. PMC 4902782. PMID  26686281 . 
  6. ^ Wong LH, Levine TP (septiembre de 2017). "Proteínas de unión a lípidos tubulares (TULIPs) creciendo por todas partes". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1864 (9): 1439–1449. doi :10.1016/j.bbamcr.2017.05.019. PMC 5507252 . PMID  28554774. 
  7. ^ Lam KH, Qi R, Liu S, Kroh A, Yao G, Perry K, Rummel A, Jin R (junio de 2018). "La proteína hipotética P47 de la cepa Beluga de Clostridium botulinum E1 tiene una topología estructural similar a la proteína bactericida/que aumenta la permeabilidad". Toxicon . 147 : 19–26. doi :10.1016/j.toxicon.2017.10.012. PMC 5902665 . PMID  29042313. 
  8. ^ Gustafsson R, Berntsson RP, Martínez-Carranza M, El Tekle G, Odegrip R, Johnson EA, Stenmark P (noviembre de 2017). "Estructuras cristalinas de OrfX2 y P47 de un grupo de genes de tipo OrfX de la neurotoxina botulínica". FEBS Letters . 591 (22): 3781–3792. doi : 10.1002/1873-3468.12889 . PMID  29067689.
  9. ^ Liu S, Mistry A, Reynolds JM, Lloyd DB, Griffor MC, Perry DA, Ruggeri RB, Clark RW, Qiu X (octubre de 2012). "Estructuras cristalinas de la proteína de transferencia de éster de colesterilo en complejo con inhibidores". The Journal of Biological Chemistry . 287 (44): 37321–9. doi : 10.1074/jbc.M112.380063 . PMC 3481329 . PMID  22961980. 
  10. ^ Lauer ME, Graff-Meyer A, Rufer AC, Maugeais C, von der Mark E, Matile H, D'Arcy B, Magg C, Ringler P, Müller SA, Scherer S, Dernick G, Thoma R, Hennig M, Niesor EJ, Stahlberg H (mayo de 2016). "La transferencia de ésteres de colesterol entre lipoproteínas no requiere un complejo de túnel ternario con CETP". Journal of Structural Biology . 194 (2): 191–8. doi : 10.1016/j.jsb.2016.02.016 . PMID  26876146.
  11. ^ ab Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR (junio de 1996). "Aumento de la enfermedad coronaria en hombres estadounidenses de origen japonés con mutación en el gen de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol a pesar del aumento de los niveles de HDL". The Journal of Clinical Investigation . 97 (12): 2917–23. doi :10.1172/JCI118751. PMC 507389 . PMID  8675707. 
  12. ^ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR (octubre de 2003). "Fenotipo y genotipo de lipoproteínas únicas asociadas con una longevidad excepcional". JAMA . 290 (15): 2030–40. doi :10.1001/jama.290.15.2030. PMID  14559957. S2CID  22792639.
  13. ^ Darabi M, Abolfathi AA, Noori M, Kazemi A, Ostadrahimi A, Rahimipour A, Darabi M, Ghatrehsamani K (julio de 2009). "El polimorfismo de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol I405V influye en la respuesta de la apolipoproteína AI a un cambio en la composición de ácidos grasos de la dieta". Investigación hormonal y metabólica . 41 (7): 554–8. doi :10.1055/s-0029-1192034. PMID  19242900. S2CID  260169359.
  14. ^ Bruce C, Sharp DS, Tall AR (mayo de 1998). "Relación entre HDL y enfermedad cardíaca coronaria con un polimorfismo de aminoácidos común en la proteína de transferencia de ésteres de colesterol en hombres con y sin hipertrigliceridemia". Journal of Lipid Research . 39 (5): 1071–8. doi : 10.1016/S0022-2275(20)33876-1 . PMID  9610775.
  15. ^ Abbey M, Nestel PJ (marzo de 1994). "La actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol plasmáticos aumenta cuando el ácido transelaídico se sustituye por ácido cis-oleico en la dieta". Aterosclerosis . 106 (1): 99–107. doi :10.1016/0021-9150(94)90086-8. PMID  8018112.
  16. ^ Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR (febrero de 2003). "Proteína de transferencia de ésteres de colesterol: un nuevo objetivo para aumentar el HDL e inhibir la aterosclerosis". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 23 (2): 160–7. doi : 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64 . PMID  12588754.
  17. ^ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ (abril de 2004). "Efectos de un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol en el colesterol HDL". The New England Journal of Medicine . 350 (15): 1505–15. doi : 10.1056/NEJMoa031766 . PMID  15071125.
  18. ^ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Lasala GP, Tuzcu EM (marzo de 2007). "Efecto de torcetrapib en la progresión de la aterosclerosis coronaria". The New England Journal of Medicine . 356 (13): 1304–16. doi : 10.1056/NEJMoa070635 . PMID  17387129.
  19. ^ Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML (abril de 2007). "Efecto de torcetrapib sobre la aterosclerosis carotídea en la hipercolesterolemia familiar". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 356 (16): 1620–30. doi : 10.1056/NEJMoa071359 . PMID  17387131.
  20. ^ "Pfizer detiene todos los ensayos clínicos de torcetrapib en beneficio de la seguridad del paciente" (Comunicado de prensa). Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. 3 de diciembre de 2006.
  21. ^ El Harchaoui K, van der Steeg WA, Stroes ES, Kastelein JJ (agosto de 2007). "El papel de la inhibición de la CETP en la dislipidemia". Informes actuales de aterosclerosis . 9 (2): 125–33. doi : 10.1007/s11883-007-0008-5 . PMID  17877921.
  22. ^ de Grooth GJ, Kuivenhoven JA, Stalenhoef AF, de Graaf J, Zwinderman AH, Posma JL, van Tol A, Kastelein JJ (mayo de 2002). "Eficacia y seguridad de un nuevo inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo, JTT-705, en humanos: un estudio aleatorizado de dosis-respuesta de fase II". Circulación . 105 (18): 2159–65. doi : 10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B . PMID  11994249.
  23. ^ "Merck anuncia que su inhibidor de CETP en investigación, MK-0859, produjo efectos positivos sobre los lípidos sin observarse cambios en la presión arterial". Reuters . Reuters, Inc. 4 de octubre de 2007 . Consultado el 26 de noviembre de 2013 .
  24. ^ "Merck dice que no buscará la aprobación del tratamiento del colesterol". Reuters . 2017 . Consultado el 18 de octubre de 2017 .

Lectura adicional

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