La pleiotropía (del griego πλείων pleion , 'más', y τρόπος tropos , 'camino') se produce cuando un gen influye en dos o más rasgos fenotípicos aparentemente no relacionados . Un gen de este tipo que exhibe una expresión fenotípica múltiple se denomina gen pleiotrópico. La mutación en un gen pleiotrópico puede tener un efecto en varios rasgos simultáneamente, debido a que el gen codifica un producto utilizado por una miríada de células o diferentes dianas que tienen la misma función de señalización.
La pleiotropía puede surgir de varios mecanismos distintos pero potencialmente superpuestos, como la pleiotropía genética , la pleiotropía del desarrollo y la pleiotropía selectiva. La pleiotropía genética ocurre cuando un producto génico interactúa con múltiples proteínas o cataliza múltiples reacciones. La pleiotropía del desarrollo ocurre cuando las mutaciones tienen múltiples efectos en el fenotipo resultante . La pleiotropía selectiva ocurre cuando el fenotipo resultante tiene muchos efectos en la aptitud (dependiendo de factores como la edad y el género). [1]
Un ejemplo de pleiotropía es la fenilcetonuria , un trastorno hereditario que afecta el nivel de fenilalanina , un aminoácido que se puede obtener de los alimentos, en el cuerpo humano. La fenilcetonuria hace que este aminoácido aumente en cantidad en el cuerpo, lo que puede ser muy peligroso. La enfermedad es causada por un defecto en un solo gen en el cromosoma 12 que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa , que afecta a múltiples sistemas, como el sistema nervioso y el tegumentario . [2]
La acción pleiotrópica de los genes puede limitar la tasa de evolución multivariable cuando la selección natural , la selección sexual o la selección artificial en un rasgo favorecen a un alelo, mientras que la selección en otros rasgos favorece a un alelo diferente. La evolución de algunos genes es perjudicial para un organismo. Las correlaciones genéticas y las respuestas a la selección ejemplifican con mayor frecuencia la pleiotropía.
Los rasgos pleiotrópicos ya habían sido reconocidos en la comunidad científica, pero no se habían experimentado hasta el experimento de Gregor Mendel en 1866 con la planta del guisante. Mendel reconoció que ciertos rasgos de la planta del guisante (color de la cubierta de la semilla, color de la flor y manchas axiales) parecían heredarse juntos; [3] sin embargo, su correlación con un solo gen nunca ha sido probada. El término "pleiotropía" fue acuñado por primera vez por Ludwig Plate en su Festschrift , que se publicó en 1910. [3] Originalmente definió la pleiotropía como algo que ocurre cuando "varias características dependen de... [la herencia]; estas características siempre aparecerán juntas y, por lo tanto, pueden parecer correlacionadas". [4] Esta definición todavía se utiliza hoy en día.
Después de la definición de Plate, Hans Gruneberg fue el primero en estudiar los mecanismos de la pleiotropía. [3] En 1938, Gruneberg publicó un artículo en el que dividía la pleiotropía en dos tipos distintos: pleiotropía "genuina" y "espuria". La pleiotropía "genuina" es cuando dos productos primarios distintos surgen de un locus . La pleiotropía "espuria", por otro lado, es cuando un producto primario se utiliza de diferentes maneras o cuando un producto primario inicia una cascada de eventos con diferentes consecuencias fenotípicas . Gruneberg llegó a estas distinciones después de experimentar con ratas con mutaciones esqueléticas . Reconoció que la pleiotropía "espuria" estaba presente en la mutación, mientras que la pleiotropía "genuina" no, invalidando así parcialmente su propia teoría original . [5] A través de investigaciones posteriores , se ha establecido que la definición de Gruneberg de pleiotropía "espuria" es lo que ahora identificamos simplemente como "pleiotropía". [3]
En 1941, los genetistas estadounidenses George Beadle y Edward Tatum invalidaron aún más la definición de pleiotropía "genuina" de Gruneberg y abogaron en su lugar por la hipótesis de "un gen, una enzima", introducida originalmente por el biólogo francés Lucien Cuénot en 1903. [3] [6] Esta hipótesis desplazó la investigación futura sobre la pleiotropía hacia cómo un solo gen puede producir varios fenotipos.
A mediados de la década de 1950, Richard Goldschmidt y Ernst Hadorn , mediante investigaciones individuales independientes, reforzaron la imperfección de la pleiotropía "genuina". Unos años más tarde, Hadorn dividió la pleiotropía en un modelo "mosaico" (que establece que un locus afecta directamente a dos rasgos fenotípicos) y un modelo "relacional" (que es análogo a la pleiotropía "espuria"). Estos términos ya no se utilizan, pero han contribuido a la comprensión actual de la pleiotropía. [3]
Al aceptar la hipótesis de un gen-una enzima, los científicos se centraron en cambio en cómo los rasgos fenotípicos desacoplados pueden verse afectados por la recombinación genética y las mutaciones, aplicándola a las poblaciones y la evolución . [3] Esta visión de la pleiotropía, "pleiotropía universal", definida como mutaciones de locus capaces de afectar esencialmente a todos los rasgos, fue implícita por primera vez en el Modelo geométrico de Ronald Fisher en 1930. Este modelo matemático ilustra cómo la aptitud evolutiva depende de la independencia de la variación fenotípica de los cambios aleatorios (es decir, mutaciones). Teoriza que una independencia fenotípica creciente corresponde a una disminución en la probabilidad de que una mutación dada resulte en un aumento en la aptitud. [7] Ampliando el trabajo de Fisher, Sewall Wright proporcionó más evidencia en su libro de 1968 Evolution and the Genetics of Populations: Genetic and Biometric Foundations al usar la genética molecular para apoyar la idea de la "pleiotropía universal". Los conceptos de estos diversos estudios sobre la evolución han dado origen a numerosos otros proyectos de investigación relacionados con la aptitud individual. [1]
En 1957, el biólogo evolucionista George C. Williams teorizó que los efectos antagónicos se exhibirán durante el ciclo de vida de un organismo si está estrechamente vinculado y es pleiotrópico. La selección natural favorece a los genes que son más beneficiosos antes de la reproducción que después (lo que lleva a un aumento en el éxito reproductivo ). Sabiendo esto, Williams argumentó que si solo estaba presente un vínculo estrecho , entonces los rasgos beneficiosos ocurrirán tanto antes como después de la reproducción debido a la selección natural. Sin embargo, esto no se observa en la naturaleza y, por lo tanto, la pleiotropía antagónica contribuye al lento deterioro con la edad ( senescencia ). [8]
La pleiotropía describe el efecto genético de un solo gen sobre múltiples rasgos fenotípicos. El mecanismo subyacente son los genes que codifican un producto que es utilizado por varias células o tiene una función de señalización en cascada que afecta a varios objetivos.
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La mayoría de los rasgos genéticos son de naturaleza poligénica: están controlados por muchas variantes genéticas, cada una de ellas de pequeño efecto. Estas variantes genéticas pueden residir en regiones codificantes o no codificantes de proteínas del genoma. En este contexto, la pleiotropía se refiere a la influencia que una variante genética específica, por ejemplo, un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP, tiene sobre dos o más rasgos distintos.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y el análisis de aprendizaje automático de grandes conjuntos de datos genómicos han llevado a la construcción de predictores poligénicos basados en SNP para rasgos humanos como la altura, la densidad ósea y muchos riesgos de enfermedades. Existen predictores similares para especies de plantas y animales y se utilizan en la cría agrícola.
Una medida de la pleiotropía es la fracción de variación genética que es común entre dos rasgos humanos complejos distintos: por ejemplo, altura vs. densidad ósea, riesgo de cáncer de mama vs. riesgo de ataque cardíaco, o riesgo de diabetes vs. riesgo de hipotiroidismo. Esto se ha calculado para cientos de pares de rasgos, y los resultados se muestran en la Tabla. En la mayoría de los casos examinados, las regiones genómicas que controlan cada rasgo están en gran medida disjuntas, con solo una superposición modesta.
Así pues, al menos en el caso de los rasgos humanos complejos examinados hasta ahora, la pleiotropía es limitada en su extensión.
Un modelo básico del origen de la pleiotropía describe un único locus genético para la expresión de un determinado rasgo. El locus afecta al rasgo expresado sólo a través de la modificación de la expresión de otros locus. Con el tiempo, ese locus afectaría a dos rasgos al interactuar con un segundo locus. La selección direccional de ambos rasgos durante el mismo período de tiempo aumentaría la correlación positiva entre los rasgos, mientras que la selección de un solo rasgo disminuiría la correlación positiva entre los dos rasgos. Finalmente, los rasgos que experimentaron la selección direccional simultáneamente quedaron vinculados por un único gen, lo que dio lugar a la pleiotropía.
El modelo de "pleiotropía-barrera" propone un patrón de crecimiento logístico para el aumento de la pleiotropía a lo largo del tiempo. Este modelo diferencia entre los niveles de pleiotropía en genes evolutivamente más jóvenes y más antiguos sujetos a la selección natural. Sugiere un mayor potencial de innovación fenotípica en genes evolutivamente más nuevos debido a sus menores niveles de pleiotropía.
Otros modelos más complejos compensan algunos de los errores del modelo básico, como los rasgos múltiples o las suposiciones sobre cómo los loci afectan a los rasgos. También proponen la idea de que la pleiotropía aumenta la variación fenotípica de ambos rasgos, ya que una sola mutación en un gen tendría el doble de efecto. [9]
La pleiotropía puede tener un efecto sobre la tasa evolutiva de los genes y las frecuencias de los alelos . Tradicionalmente, los modelos de pleiotropía han predicho que la tasa evolutiva de los genes está relacionada negativamente con la pleiotropía: a medida que aumenta el número de rasgos de un organismo, disminuyen las tasas evolutivas de los genes en la población del organismo. [10] Esta relación no se ha encontrado claramente en estudios empíricos durante mucho tiempo. [11] [12] Sin embargo, un estudio basado en genes de enfermedades humanas reveló la evidencia de una menor tasa evolutiva en genes con mayor pleiotropía.
En el apareamiento, para muchos animales las señales y receptores de la comunicación sexual pueden haber evolucionado simultáneamente como la expresión de un solo gen, en lugar de ser el resultado de la selección en dos genes independientes, uno que afecta el rasgo de señalización y otro que afecta el rasgo del receptor . [13] En tal caso, la pleiotropía facilitaría el apareamiento y la supervivencia. Sin embargo, la pleiotropía también puede actuar negativamente. Un estudio sobre escarabajos de semillas encontró que el conflicto sexual intralocus surge cuando la selección de ciertos alelos de un gen que son beneficiosos para un sexo causa la expresión de rasgos potencialmente dañinos por el mismo gen en el otro sexo, especialmente si el gen está ubicado en un cromosoma autosómico . [14]
Los genes pleiotrópicos actúan como una fuerza arbitraria en la especiación . William R. Rice y Ellen E. Hostert (1993) concluyen que el aislamiento prezigótico observado en sus estudios es un producto del papel equilibrador de la pleiotropía en la selección indirecta. Al imitar los rasgos de especies híbridas totalmente infértiles , notaron que la fertilización de los huevos se impidió en los ocho estudios separados, un efecto probable de los genes pleiotrópicos en la especiación. [15] De la misma manera, la selección estabilizadora de los genes pleiotrópicos permite que se altere la frecuencia de los alelos. [16]
Los estudios sobre la genómica evolutiva de los hongos han mostrado rasgos pleiotrópicos que afectan simultáneamente la adaptación y el aislamiento reproductivo , convirtiendo las adaptaciones directamente en especiación . Un caso particularmente revelador de este efecto es la especificidad del hospedador en ascomicetos patógenos y, específicamente, en venturia , el hongo responsable de la sarna del manzano . Estos hongos parásitos se adaptan cada uno a un hospedador y solo pueden aparearse dentro de un hospedador compartido después de obtener recursos. [17] Dado que un solo gen de toxina o alelo de virulencia puede otorgar la capacidad de colonizar el hospedador, la adaptación y el aislamiento reproductivo se facilitan instantáneamente y, a su vez, causan de manera pleiotrópica la especiación adaptativa. Los estudios sobre la genómica evolutiva de los hongos dilucidarán aún más las primeras etapas de la divergencia como resultado del flujo genético y brindarán información sobre la divergencia adaptativa inducida pleiotrópicamente en otros eucariotas . [17]
En ocasiones, un gen pleiotrópico puede ser tanto perjudicial como beneficioso para un organismo, lo que se conoce como pleiotropía antagónica . Esto puede ocurrir cuando el rasgo es beneficioso para la vida temprana del organismo, pero no para su vida tardía. Estas "disyuntivas" son posibles porque la selección natural afecta a los rasgos expresados en etapas tempranas de la vida, cuando la mayoría de los organismos son más fértiles, más que a los rasgos expresados en etapas posteriores de la vida. [18]
Esta idea es central para la hipótesis de la pleiotropía antagónica , que fue desarrollada por primera vez por G. C. Williams en 1957. Williams sugirió que algunos genes responsables de una mayor aptitud en el organismo más joven y fértil contribuyen a una disminución de la aptitud más adelante en la vida, lo que puede dar una explicación evolutiva para la senescencia . Un ejemplo es el gen p53 , que suprime el cáncer pero también suprime las células madre , que reponen el tejido desgastado. [13]
Desafortunadamente, el proceso de pleiotropía antagónica puede dar como resultado una trayectoria evolutiva alterada con una adaptación retrasada , además de reducir efectivamente el beneficio general de cualquier alelo aproximadamente a la mitad. Sin embargo, la pleiotropía antagónica también otorga mayor "poder de permanencia" evolutiva a los genes que controlan rasgos beneficiosos, ya que un organismo con una mutación en esos genes tendría una menor probabilidad de reproducirse con éxito, ya que se verían afectados múltiples rasgos, potencialmente para peor. [19]
La anemia de células falciformes es un ejemplo clásico del beneficio mixto que brinda la capacidad de resistencia de los genes pleiotrópicos, ya que la mutación de Hb-S brinda el beneficio de aptitud de la resistencia a la malaria a los heterocigotos como rasgo de anemia falciforme , mientras que los homocigotos tienen una expectativa de vida significativamente menor, lo que se conoce como " ventaja heterocigótica ". Dado que ambos estados están vinculados al mismo gen mutado, hoy en día grandes poblaciones son susceptibles a la anemia falciforme a pesar de ser un trastorno genético que afecta la aptitud. [20]
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El albinismo es la mutación del gen TYR , también llamado tirosinasa. Esta mutación causa la forma más común de albinismo. La mutación altera la producción de melanina , afectando así a los rasgos relacionados con la melanina y otros rasgos dependientes de ella en todo el organismo. La melanina es una sustancia producida por el cuerpo que se utiliza para absorber la luz y proporciona color a la piel. Los indicios del albinismo son la ausencia de color en los ojos, el cabello y la piel de un organismo, debido a la falta de melanina. También se sabe que algunas formas de albinismo tienen síntomas que se manifiestan a través de movimientos oculares rápidos, sensibilidad a la luz y estrabismo . [21]
La pleiotropía en los genes también se ha relacionado con ciertos trastornos psiquiátricos . La deleción en la región 22q11.2 del cromosoma 22 se ha asociado con la esquizofrenia y el autismo . [22] La esquizofrenia y el autismo están relacionados con la misma deleción genética, pero se manifiestan de forma muy diferente entre sí. El fenotipo resultante depende de la etapa de la vida en la que el individuo desarrolla el trastorno. La manifestación infantil de la deleción genética se asocia típicamente con el autismo, mientras que la expresión adolescente y posterior de la deleción genética a menudo se manifiesta en esquizofrenia u otros trastornos psicóticos. [23] Aunque los trastornos están relacionados por la genética, no se ha encontrado un mayor riesgo de esquizofrenia en la edad adulta en pacientes que experimentaron autismo en la infancia. [24]
Un estudio de 2013 también vinculó genéticamente cinco trastornos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia y el autismo. El vínculo fue un polimorfismo de un solo nucleótido de dos genes involucrados en la señalización del canal de calcio con las neuronas . Se ha descubierto que uno de estos genes, CACNA1C , influye en la cognición . Se ha asociado con el autismo, así como vinculado en estudios con la esquizofrenia y el trastorno bipolar . [25] Estos estudios particulares muestran agrupamiento de estas enfermedades dentro de los propios pacientes o familias. [26] La heredabilidad estimada de la esquizofrenia es del 70% al 90%, [27] por lo tanto, la pleiotropía de los genes es crucial ya que causa un mayor riesgo de ciertos trastornos psicóticos y puede ayudar al diagnóstico psiquiátrico.
Un ejemplo común de pleiotropía es la enfermedad humana fenilcetonuria (PKU). Esta enfermedad causa retraso mental y reducción de la pigmentación del pelo y la piel , y puede ser causada por cualquiera de un gran número de mutaciones en el gen único en el cromosoma 12 que codifica la enzima fenilalanina hidroxilasa , que convierte el aminoácido fenilalanina en tirosina . Dependiendo de la mutación involucrada, esta conversión se reduce o cesa por completo. La fenilalanina no convertida se acumula en el torrente sanguíneo y puede llevar a niveles que son tóxicos para el sistema nervioso en desarrollo de los recién nacidos y los bebés. La forma más peligrosa de esto se llama PKU clásica, que es común en los bebés. El bebé parece normal al principio, pero en realidad incurre en discapacidad intelectual permanente. Esto puede causar síntomas como retraso mental, marcha y postura anormales y retraso en el crecimiento. Debido a que el cuerpo utiliza la tirosina para producir melanina (un componente del pigmento que se encuentra en el cabello y la piel), la incapacidad de convertir los niveles normales de fenilalanina en tirosina puede dar lugar a un cabello y una piel claros. [2] La frecuencia de esta enfermedad varía mucho. Específicamente, en los Estados Unidos, la PKU se encuentra a una tasa de casi 1 de cada 10.000 nacimientos. Gracias a la detección de recién nacidos, los médicos pueden detectar la PKU en un bebé antes. Esto les permite comenzar el tratamiento temprano, evitando que el bebé sufra los efectos graves de la PKU. La PKU es causada por una mutación en el gen PAH, cuya función es indicarle al cuerpo cómo producir fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina hidroxilasa es lo que convierte la fenilalanina, ingerida a través de la dieta, en otras cosas que el cuerpo puede usar. La mutación a menudo disminuye la eficacia o la velocidad a la que la hidroxilasa descompone la fenilalanina. Esto es lo que hace que la fenilalanina se acumule en el cuerpo. [28]
La anemia de células falciformes es una enfermedad genética que provoca la deformación de los glóbulos rojos, que adquieren una forma rígida y creciente en lugar de la forma redonda y flexible habitual. [29] Es causada por un cambio en un nucleótido, una mutación puntual [30] en el gen HBB . El gen HBB codifica información para producir la subunidad beta-globina de la hemoglobina , que es la proteína que utilizan los glóbulos rojos para transportar oxígeno por todo el cuerpo. La anemia de células falciformes se produce cuando la mutación del gen HBB hace que ambas subunidades beta-globina de la hemoglobina se transformen en hemoglobina S (HbS). [31]
La anemia de células falciformes es una enfermedad pleiotrópica porque la expresión de un solo gen HBB mutado produce numerosas consecuencias en todo el cuerpo. La hemoglobina mutada forma polímeros y se aglutina, lo que hace que los glóbulos rojos falciformes desoxigenados adopten la forma de hoz desfigurada. [32] Como resultado, las células son inflexibles y no pueden fluir fácilmente a través de los vasos sanguíneos, lo que aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos y posiblemente priva a los órganos vitales de oxígeno. [31] Algunas complicaciones asociadas con la anemia de células falciformes incluyen dolor, órganos dañados, accidentes cerebrovasculares , presión arterial alta y pérdida de la visión. Los glóbulos rojos falciformes también tienen una vida útil más corta y mueren prematuramente. [33]
El síndrome de Marfan (SMF) es un trastorno autosómico dominante que afecta a 1 de cada 5 a 10 000 personas. [34] El SMF surge de una mutación en el gen FBN1 , que codifica la glicoproteína fibrilina-1, un componente principal de las microfibrillas extracelulares que forman los tejidos conectivos . [34] Se ha descubierto que más de 1000 mutaciones diferentes en FBN1 dan lugar a una función anormal de la fibrilina, que en consecuencia se relaciona con el alargamiento progresivo y el debilitamiento de los tejidos conectivos. Debido a que estas fibras se encuentran en tejidos de todo el cuerpo, las mutaciones en este gen pueden tener un efecto generalizado en ciertos sistemas, incluidos el sistema esquelético , cardiovascular y nervioso , así como los ojos y los pulmones. [34]
Sin intervención médica, el pronóstico del síndrome de Marfan puede variar de moderado a potencialmente mortal, y el 90 % de las causas conocidas de muerte en pacientes diagnosticados están relacionadas con complicaciones cardiovasculares e insuficiencia cardíaca congestiva . Otras características del síndrome de Marfan incluyen una mayor envergadura de los brazos y una menor proporción de la parte superior del cuerpo con respecto a la inferior. [34]
Un gen recientemente descubierto en ratones domésticos de laboratorio , denominado "mini-muscle", provoca, cuando muta, una reducción del 50% en la masa muscular de las extremidades traseras como su efecto primario (el efecto fenotípico por el que se identificó originalmente). [9] Además de una menor masa muscular de las extremidades traseras, los ratones mutantes presentan frecuencias cardíacas más bajas durante la actividad física y una mayor resistencia. Los ratones Mini Muscle también presentan riñones e hígados más grandes. Todas estas desviaciones morfológicas influyen en el comportamiento y el metabolismo del ratón. Por ejemplo, se observó que los ratones con la mutación Mini Muscle tenían una mayor capacidad aeróbica por gramo. [35] El alelo mini-muscle muestra un comportamiento recesivo mendeliano . [10] La mutación es un polimorfismo de un solo nucleótido ( SNP ) en un intrón del gen del polipéptido pesado de miosina 4. [36]
Las vías de reparación del ADN que reparan los daños en el ADN celular utilizan muchas proteínas diferentes. Estas proteínas a menudo tienen otras funciones además de la reparación del ADN. [37] En los seres humanos, los defectos en algunas de estas proteínas multifuncionales pueden causar fenotipos clínicos muy diferentes. [37] Como ejemplo, las mutaciones en el gen XPB que codifica la subunidad más grande del factor de transcripción II H basal tienen varios efectos pleiotrópicos. Se sabe que las mutaciones XPB son deficientes en la reparación por escisión de nucleótidos del ADN y en el proceso bastante separado de la transcripción genética . [37] En los seres humanos, las mutaciones XPB pueden dar lugar al trastorno propenso al cáncer xeroderma pigmentosum o al trastorno multisistémico no propenso al cáncer tricotiodistrofia . Otro ejemplo en los seres humanos es el gen ERCC6 , que codifica una proteína que media la reparación del ADN, la transcripción y otros procesos celulares en todo el cuerpo. [38] Las mutaciones en ERCC6 están asociadas con trastornos del ojo ( distrofia de retina ), del corazón ( arritmias cardíacas ) y del sistema inmunológico ( inmunodeficiencia linfocítica ). [39]
Los pollos presentan diversos rasgos afectados por genes pleiotrópicos. Algunos pollos presentan el rasgo de las plumas rizadas , en el que todas sus plumas se curvan hacia afuera y hacia arriba en lugar de quedar planas contra el cuerpo. Se descubrió que las plumas rizadas se originan a partir de una deleción en la región genómica que codifica la α-queratina. Este gen parece conducir pleiotrópicamente a otras anomalías como el aumento del metabolismo , un mayor consumo de alimentos, una frecuencia cardíaca acelerada y un retraso en la madurez sexual. [40]
Los pollos domésticos pasaron por un rápido proceso de selección que condujo a fenotipos no relacionados que tenían altas correlaciones, lo que sugiere efectos pleiotrópicos, o al menos de vinculación estrecha, entre la masa de la cresta y las estructuras fisiológicas relacionadas con las habilidades reproductivas . Tanto los machos como las hembras con crestas más grandes tienen mayor densidad y fuerza ósea, lo que permite a las hembras depositar más calcio en las cáscaras de huevo. Esta vinculación se evidencia además por el hecho de que dos de los genes, HAO1 y BMP2, que afectan al hueso medular (la parte del hueso que transfiere calcio a las cáscaras de huevo en desarrollo) están ubicados en el mismo locus que el gen que afecta la masa de la cresta. HAO1 y BMP2 también muestran efectos pleiotrópicos con el comportamiento comúnmente deseado de los pollos domésticos; aquellos pollos que expresan niveles más altos de estos dos genes en el tejido óseo producen más huevos y muestran un menor comportamiento de incubación de huevos . [41]
