stringtranslate.com

Paxilina

La paxilina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PXN . La paxilina se expresa en las adherencias focales de las células no estriadas y en los costámeros de las células musculares estriadas , y su función es adherir las células a la matriz extracelular . Las mutaciones en PXN , así como la expresión anormal de la proteína paxilina, se han relacionado con la progresión de varios tipos de cáncer.

Estructura

La paxilina humana tiene un peso molecular de 64,5 kDa y una longitud de 591 aminoácidos . [5]

La región C-terminal de la paxilina está compuesta por cuatro dominios LIM de doble dedo de zinc en tándem que son ricos en cisteína / histidina con repeticiones conservadas; estos sirven como sitios de unión para la proteína tirosina fosfatasa-PEST , [6] tubulina [7] y sirven como motivo de orientación para adhesiones focales . [8]

La región N-terminal de la paxilina tiene cinco secuencias ricas en leucina altamente conservadas denominadas motivos LD, que median varias interacciones, incluida la de pp125FAK y vinculina . [9] [10] Se predice que los motivos LD forman hélices alfa anfipáticas , con cada residuo de leucina posicionado en una cara de la hélice alfa para formar una interfaz de unión a proteínas hidrofóbica. La región N-terminal también tiene un dominio rico en prolina que tiene potencial para la unión de Src - SH3 . Tres motivos Y XX P N-terminales pueden servir como sitios de unión para talina o v-Crk SH2 . [11] [12]

Función

La paxilina es una proteína adaptadora de transducción de señales descubierta en 1990 en el laboratorio de Keith Burridge [13] La región C-terminal de la paxilina contiene cuatro dominios LIM que dirigen la paxilina a las adherencias focales . Se presume que esto se debe a una asociación directa con la cola citoplasmática de la beta- integrina . La región N-terminal de la paxilina es rica en sitios de interacción proteína-proteína. Las proteínas que se unen a la paxilina son diversas e incluyen las proteínas tirosina quinasas , como Src y la quinasa de adhesión focal (FAK) , proteínas estructurales, como la vinculina y la actopaxina, y reguladores de la organización de la actina, como COOL/PIX y PKL/GIT. La paxilina es fosforilada en tirosina por FAK y Src tras la interacción con la integrina o la estimulación del factor de crecimiento, [14] creando sitios de unión para la proteína adaptadora Crk .

En las células musculares estriadas , la paxilina es importante en la costamerogénesis, o la formación de los costámeros , que son estructuras especializadas similares a adhesiones focales en las células musculares que unen las estructuras del disco Z a través del sarcolema hasta la matriz extracelular . El modelo de trabajo actual de la costamerogénesis es que en los mioblastos cultivados e indiferenciados , la integrina alfa-5 , la vinculina y la paxilina están en complejo y se localizan principalmente en las adhesiones focales . Durante la diferenciación temprana, se produce la formación de premiofibrillas a través de la sarcomerogénesis , y las premiofibrillas se ensamblan en estructuras que son típicas de las adhesiones focales en células no musculares; se observa un fenómeno similar en los cardiomiocitos cultivados . [15] Las premiofibrillas se convierten en miofibrillas nacientes, que se alinean progresivamente para formar miofibrillas maduras y aparecen estructuras nacientes de costámeros . Las proteínas costaméricas se redistribuyen para formar costámeros maduros . [16] Si bien las funciones precisas de la paxilina en este proceso aún se están desvelando, los estudios que investigan los socios de unión de la paxilina han proporcionado una comprensión mecanicista de su función. La región rica en prolina de la paxilina se une específicamente al segundo dominio SH3 de la ponsina , lo que ocurre después del inicio de la diferenciación miogénica y con expresión restringida a los costámeros . [17] También sabemos que la unión de la paxilina a la quinasa de adhesión focal (FAK) es fundamental para dirigir la función de la paxilina. La fosforilación de la FAK en la serina -910 regula la interacción de la FAK con la paxilina y controla la estabilidad de la paxilina en los costámeros de los cardiomiocitos , y la fosforilación reduce la vida media de la paxilina. [18] Es importante entender esto porque la estabilidad de la interacción FAK -paxilina probablemente esté inversamente relacionada con la estabilidad de la interacción vinculina -paxilina, lo que probablemente indicaría la fuerza de la interacción del costamero así como la reorganización del sarcómero ; procesos que se han vinculado a la miocardiopatía dilatada . [19]Estudios adicionales han demostrado que la paxilina en sí misma está fosforilada, y esto participa en las vías de señalización hipertrófica en los cardiomiocitos . El tratamiento de los cardiomiocitos con el agonista hipertrófico, fenilefrina, estimuló un aumento rápido en la fosforilación de tirosina de la paxilina, que fue mediada por las proteínas tirosina quinasas . [20]

La reorganización estructural de la paxilina en cardiomiocitos también se ha detectado en modelos de ratón de miocardiopatía dilatada . En un modelo de ratón de sobreexpresión de tropomodulina , la distribución de paxilina se reorganizó de manera coordinada con el aumento de la fosforilación y la escisión de la paxilina. [21] De manera similar, se demostró que la paxilina tenía una localización alterada en cardiomiocitos de ratones transgénicos que expresaban un rac1 constitutivamente activo . [22] Estos datos muestran que las alteraciones en la organización costamérica , en parte a través de la redistribución de la paxilina, pueden ser un mecanismo patogénico en la miocardiopatía dilatada . Además, en ratones sometidos a hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión , que induce miocardiopatía hipertrófica , los niveles de expresión de paxilina aumentaron, lo que sugiere un papel de la paxilina en ambos tipos de miocardiopatía . [23]

Importancia clínica

Se ha demostrado que la paxilina tiene un papel clínicamente significativo en pacientes con varios tipos de cáncer. Se ha detectado una mayor expresión de paxilina en áreas premalignas de hiperplasia , metaplasia escamosa y metaplasia de células caliciformes , así como en lesiones displásicas y carcinoma en pacientes de alto riesgo con adenocarcinoma de pulmón . [24] Las mutaciones en PXN se han asociado con un mayor crecimiento tumoral, proliferación celular e invasión en tejidos de cáncer de pulmón. [25]

Durante la transformación tumoral, un hallazgo constante es que la proteína paxilina se recluta y se fosforila . [26] La paxilina desempeña un papel en la vía de señalización de la tirosina quinasa MET, que se regula positivamente en muchos tipos de cáncer. [27]

Interacciones

Se ha demostrado que Paxillin interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000089159 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029528 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Secuencia de proteína de PXN humana (Uniprot ID: P49023)". Base de conocimiento del Atlas de proteínas organelares cardíacas (COPaKB) . Archivado desde el original el 13 de julio de 2015. Consultado el 13 de julio de 2015 .
  6. ^ ab Shen Y, Schneider G, Cloutier JF, Veillette A, Schaller MD (marzo de 1998). "Asociación directa de la fosfatasa de tirosina proteína PTP-PEST con paxilina". The Journal of Biological Chemistry . 273 (11): 6474–81. doi : 10.1074/jbc.273.11.6474 . PMID  9497381.
  7. ^ ab Herreros L, Rodríguez-Fernandez JL, Brown MC, Alonso-Lebrero JL, Cabañas C, Sánchez-Madrid F, Longo N, Turner CE, Sánchez-Mateos P (agosto de 2000). "Paxillin localizes to the lymphocyte microtubule organize center and associates with the microtubule cytoskeleton" (PDF) . Revista de Química Biológica . 275 (34): 26436–40. doi : 10.1074/jbc.M003970200 . hdl :10261/135387. PMID  10840040. S2CID  9744939.
  8. ^ Côté JF, Turner CE, Tremblay ML (julio de 1999). "Los dominios LIM 3 y LIM 4 intactos de la paxilina son necesarios para la asociación con una nueva región de poliprolina (Pro 2) de la proteína tirosina fosfatasa-PEST". The Journal of Biological Chemistry . 274 (29): 20550–60. doi : 10.1074/jbc.274.29.20550 . PMID  10400685.
  9. ^ Brown MC, Curtis MS, Turner CE (agosto de 1998). "Los motivos LD de paxilina pueden definir una nueva familia de dominios de reconocimiento de proteínas". Nature Structural Biology . 5 (8): 677–8. doi :10.1038/1370. PMID  9699628. S2CID  9635426.
  10. ^ Tumbarello DA, Brown MC, Turner CE (febrero de 2002). "Los motivos LD de paxillin". FEBS Letters . 513 (1): 114–8. doi : 10.1016/s0014-5793(01)03244-6 . PMID  11911889. S2CID  26269466.
  11. ^ Salgia R, Li JL, Lo SH, Brunkhorst B, Kansas GS, Sobhany ES, Sun Y, Pisick E, Hallek M, Ernst T (marzo de 1995). "Clonación molecular de la paxilina humana, una proteína de adhesión focal fosforilada por P210BCR/ABL". The Journal of Biological Chemistry . 270 (10): 5039–47. doi : 10.1074/jbc.270.10.5039 . PMID  7534286.
  12. ^ Turner CE (septiembre de 1998). "Paxillin". Revista internacional de bioquímica y biología celular . 30 (9): 955–9. doi :10.1016/s1357-2725(98)00062-4. PMID  9785458.
  13. ^ ab Turner CE, Glenney JR, Burridge K (1990). "Paxillin: una nueva proteína de unión a vinculina presente en adherencias focales". J. Cell Biol . 111 (3): 1059–68. doi :10.1083/jcb.111.3.1059. PMC 2116264. PMID  2118142 . 
  14. ^ Bellis SL, Miller JT, Turner CE (julio de 1995). "Caracterización de la fosforilación de tirosina de paxilina in vitro por quinasa de adhesión focal". The Journal of Biological Chemistry . 270 (29): 17437–41. doi : 10.1074/jbc.270.29.17437 . PMID  7615549.
  15. ^ Decker ML, Simpson DG, Behnke M, Cook MG, Decker RS ​​(julio de 1990). "Análisis morfológico de miocitos cardíacos adultos de conejo en contracción y quiescencia en cultivo a largo plazo". The Anatomical Record . 227 (3): 285–99. doi :10.1002/ar.1092270303. PMID  2372136. S2CID  41193996.
  16. ^ Quach NL, Rando TA (mayo de 2006). "La quinasa de adhesión focal es esencial para la costamerogénesis en células musculares esqueléticas cultivadas". Biología del desarrollo . 293 (1): 38–52. doi : 10.1016/j.ydbio.2005.12.040 . PMID  16533505.
  17. ^ ab Gehmlich K, Pinotsis N, Hayess K, van der Ven PF, Milting H, El Banayosy A, Körfer R, Wilmanns M, Ehler E, Fürst DO (junio de 2007). "Paxillin and ponsin interactuan in nascent costameres of muscle cells" (La paxilina y la ponsina interactúan en los costámeros nacientes de las células musculares). Journal of Molecular Biology . 369 (3): 665–82. doi :10.1016/j.jmb.2007.03.050. PMID  17462669.
  18. ^ Chu M, Iyengar R, Koshman YE, Kim T, Russell B, Martin JL, Heroux AL, Robia SL, Samarel AM (diciembre de 2011). "La fosforilación de la quinasa de adhesión focal por serina-910 es fundamental para la reorganización del sarcómero en la hipertrofia de los cardiomiocitos". Investigación cardiovascular . 92 (3): 409–19. doi :10.1093/cvr/cvr247. PMC 3246880 . PMID  21937583. 
  19. ^ Zemljic-Harpf AE, Miller JC, Henderson SA, Wright AT, Manso AM, Elsherif L, Dalton ND, Thor AK, Perkins GA, McCulloch AD, Ross RS (noviembre de 2007). "La escisión específica del gen de la vinculina en miocitos cardíacos altera las uniones celulares, lo que provoca muerte súbita o miocardiopatía dilatada". Biología molecular y celular . 27 (21): 7522–37. doi :10.1128/MCB.00728-07. PMC 2169049 . PMID  17785437. 
  20. ^ Taylor JM, Rovin JD, Parsons JT (junio de 2000). "Un papel para la quinasa de adhesión focal en la hipertrofia inducida por fenilefrina de cardiomiocitos ventriculares de rata". The Journal of Biological Chemistry . 275 (25): 19250–7. doi : 10.1074/jbc.M909099199 . PMID  10749882.
  21. ^ Melendez J, Welch S, Schaefer E, Moravec CS, Avraham S, Avraham H, Sussman MA (noviembre de 2002). "Activación de la tirosina quinasa de adhesión focal relacionada con pyk2 y la quinasa de adhesión focal en la remodelación cardíaca". The Journal of Biological Chemistry . 277 (47): 45203–10. doi : 10.1074/jbc.M204886200 . PMID  12228222.
  22. ^ Sussman MA, Welch S, Walker A, Klevitsky R, Hewett TE, Price RL, Schaefer E, Yager K (abril de 2000). "La regulación de la adhesión focal alterada se correlaciona con la miocardiopatía en ratones que expresan rac1 constitutivamente activo". The Journal of Clinical Investigation . 105 (7): 875–86. doi :10.1172/JCI8497. PMC 377478 . PMID  10749567. 
  23. ^ Yund EE, Hill JA, Keller RS ​​(octubre de 2009). "Hic-5 es necesario para la expresión génica fetal y la organización citoesquelética de los miocitos cardíacos neonatales". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 47 (4): 520–7. doi :10.1016/j.yjmcc.2009.06.006. PMC 3427732 . PMID  19540241. 
  24. ^ Mackinnon AC, Tretiakova M, Henderson L, Mehta RG, Yan BC, Joseph L, Krausz T, Husain AN, Reid ME, Salgia R (enero de 2011). "Expresión y amplificación de paxilina en lesiones pulmonares tempranas de pacientes de alto riesgo, adenocarcinoma de pulmón y enfermedad metastásica". Journal of Clinical Pathology . 64 (1): 16–24. doi :10.1136/jcp.2010.075853. PMC 3002839 . PMID  21045234. 
  25. ^ Jagadeeswaran R, Surawska H, ​​Krishnaswamy S, Janamanchi V, Mackinnon AC, Seiwert TY, Loganathan S, Kanteti R, Reichman T, Nallasura V, Schwartz S, Faoro L, Wang YC, Girard L, Tretiakova MS, Ahmed S, Zumba O, Soulii L, Bindokas VP, Szeto LL, Gordon GJ, Bueno R, Sugarbaker D, Lingen MW, Sattler M, Krausz T, Vigneswaran W, Natarajan V, Minna J, Vokes EE, Ferguson MK, Husain AN, Salgia R ( enero de 2008). "La paxilina es un objetivo de mutaciones somáticas en el cáncer de pulmón: implicaciones para el crecimiento y la invasión celular". Investigación del cáncer . 68 (1): 132–42. doi :10.1158 /  0008-5472.CAN -07-1998.PMC 2767335.PMID 18172305 . 
  26. ^ Vande Pol SB, Brown MC, Turner CE (enero de 1998). "Asociación de la oncoproteína E6 del virus del papiloma bovino tipo 1 con la proteína de adhesión focal paxillin a través de un motivo conservado de interacción proteica". Oncogene . 16 (1): 43–52. doi : 10.1038/sj.onc.1201504 . PMID  9467941.
  27. ^ Lawrence RE, Salgia R (2010). "Mecanismos moleculares y terapias de MET en el cáncer de pulmón". Adhesión celular y migración . 4 (1): 146–52. doi :10.4161/cam.4.1.10973. PMC 2852571. PMID  20139696 . 
  28. ^ Wood CK, Turner CE, Jackson P, Critchley DR (febrero de 1994). "Caracterización del sitio de unión de paxilina y la secuencia de adhesión focal C-terminal en la vinculina". Journal of Cell Science . 107 (2): 709–17. doi :10.1242/jcs.107.2.709. PMID  8207093.
  29. ^ Turner CE, Miller JT (junio de 1994). "La secuencia primaria de paxilina contiene motivos de unión putativos a los dominios SH2 y SH3 y múltiples dominios LIM: identificación de una región de unión a vinculina y pp125Fak". Journal of Cell Science . 107 (6): 1583–91. doi :10.1242/jcs.107.6.1583. PMID  7525621.
  30. ^ Hildebrand JD, Schaller MD, Parsons JT (junio de 1995). "Paxillin, a tyrosine phosphorylated focal adhesion-associated protein binds to the carpoxy terminal domain of focal adhesion kinase" (Paxilina, una proteína asociada a la adhesión focal fosforilada en tirosina, se une al dominio carboxilo terminal de la quinasa de adhesión focal). Molecular Biology of the Cell (Biología molecular de la célula) . 6 (6): 637–47. doi :10.1091/mbc.6.6.637. PMC 301225. PMID  7579684 . 
  31. ^ Brown MC, Perrotta JA, Turner CE (noviembre de 1996). "Identificación de LIM3 como el principal determinante de la localización de la adhesión focal de paxilina y caracterización de un nuevo motivo en la paxilina que dirige la unión de la vinculina y la quinasa de adhesión focal". The Journal of Cell Biology . 135 (4): 1109–23. doi :10.1083/jcb.135.4.1109. PMC 2133378 . PMID  8922390. 
  32. ^ Turner CE (diciembre de 2000). "Interacciones de paxilina". Journal of Cell Science . 113 (23): 4139–40. doi :10.1242/jcs.113.23.4139. PMID  11069756.
  33. ^ Turner CE (diciembre de 2000). "Paxilina y señalización de adhesión focal". Nature Cell Biology . 2 (12): E231-6. doi :10.1038/35046659. PMID  11146675. S2CID  26455236.
  34. ^ Nikolopoulos SN, Turner CE (diciembre de 2000). "Actopaxina, una nueva proteína de adhesión focal que se une a los motivos LD de paxilina y a la actina y regula la adhesión celular". The Journal of Cell Biology . 151 (7): 1435–48. doi :10.1083/jcb.151.7.1435. PMC 2150668 . PMID  11134073. 
  35. ^ Nikolopoulos SN, Turner CE (junio de 2001). "La unión de la quinasa ligada a integrina (ILK) al motivo LD1 de paxilina regula la localización de la ILK en adherencias focales". The Journal of Biological Chemistry . 276 (26): 23499–505. doi : 10.1074/jbc.M102163200 . PMID  11304546.

Lectura adicional

Enlaces externos