Los dominios LIM son dominios estructurales de proteínas , compuestos por dos dedos de zinc contiguos , separados por un conector hidrófobo de residuos de dos aminoácidos . [1] El nombre de dominio es un acrónimo de los tres genes en los que se identificó por primera vez (LIN-11, Isl-1 y MEC-3). [2] LIM es un dominio de interacción de proteínas que participa en la unión a muchos socios estructural y funcionalmente diversos. [1] El dominio LIM apareció en eucariotas en algún momento antes del ancestro común más reciente de plantas, hongos, amebas y animales. [3] En las células animales, las proteínas que contienen el dominio LIM a menudo se desplazan entre el núcleo celular , donde pueden regular la expresión genética , y el citoplasma , donde generalmente se asocian con estructuras citoesqueléticas de actina involucradas en la conexión de las células entre sí y con la matriz circundante, como Fibras de tensión , adherencias focales y uniones adherentes . [1]
Los dominios LIM reciben su nombre de su descubrimiento inicial en las tres proteínas homeobox que tienen las siguientes funciones: [4] [2]
Los seres humanos contienen 73 genes descritos que codifican diferentes proteínas que contienen dominios LIM. Estos dominios LIM tienen secuencias de aminoácidos divergentes además de ciertos residuos clave involucrados en la unión del zinc , que facilitan la formación de un núcleo proteico estable y un pliegue terciario. La variación de secuencia entre diferentes dominios LIM puede deberse a la evolución de nuevos sitios de unión para diversos socios sobre el núcleo estable conservado. Además, las proteínas del dominio LIM son funcionalmente diversas; Especialmente durante la evolución temprana de los animales , el dominio LIM se recombinó con una variedad de otros tipos de dominio para crear estas proteínas diversas con nueva funcionalidad. [5] [3]
La firma de secuencia de los dominios LIM es la siguiente:
[C]-[X] 2–4 -[C]-[X] 13–19 -[An]-[Al]-[X] 2–4 -[C]-[F]-[LVI]-[ C]-[X] 2–4 -[C]-[X] 13–20 -C-[X] 2–4 -[C]
Los dominios LIM frecuentemente ocurren en múltiples, como se ve en proteínas como TES , LMO4, y también pueden unirse a otros dominios para conferirles una función de unión o de direccionamiento, como la LIM-quinasa.
Se ha demostrado que las proteínas que contienen dominio LIM desempeñan funciones en la organización del citoesqueleto , el desarrollo de órganos, la regulación del desarrollo de las células vegetales, la especificación del linaje celular y la regulación de la transcripción de genes. [6] Las proteínas LIM también están implicadas en una variedad de afecciones cardíacas y musculares, oncogénesis , trastornos neurológicos y otras enfermedades. [6] Los dominios LIM median en una variedad de interacciones proteína-proteína en muchos procesos celulares diferentes. Sin embargo, un gran subconjunto de proteínas LIM se recluta en estructuras citoesqueléticas de actina que están bajo carga mecánica. La unión directa de actina F activada por fuerza por LIM recluta proteínas del dominio LIM en redes citoesqueléticas estresadas [7] y es un ejemplo de un mecanismo de mecanodetección mediante el cual la tensión citoesquelética gobierna la homeostasis mecánica, [8] la localización nuclear, [9] la expresión génica y otra fisiología celular.
La superclase de genes LIM se ha clasificado en 14 clases: ABLIM, CRP, ENIGMA, EPLIN, LASP, LHX, LMO, LIMK, LMO7, MICAL, PXN, PINCH, TES y ZYX. Seis de estas clases (es decir, ABLIM, MICAL, ENIGMA, ZYX, LHX, LM07) se originaron en el linaje madre de los animales, y se cree que esta expansión hizo una contribución importante al origen de la multicelularidad animal. [3]
Además del linaje de animales, existe toda una clase de genes LIM planificados que se clasificaron en cuatro clases diferentes: WLIM1, WLIM2, PLIM1, PLIM2 y FLIM (XLIM). [10] Estos se clasifican en 4 subfamilias diferentes: αLIM1, βLIM1, γLIM2 y δLIM2. [10] Los subclados αLIM1 incluyen PLIM1, WLIM1 y FLIM (XLIM). [10] βLIM1 es una nueva subfamilia, por lo que actualmente no hay subclados distinguibles. [10] Los subclados γLIM2 contienen WLIM2 y PLIM2. [10] La subfamilia final δLIM2 contiene WLIM2 y PLIM2. [10]
Los dominios LIM también se encuentran en varios linajes bacterianos donde normalmente están fusionados a un dominio de metalopeptidasa . Algunas versiones muestran fusiones con una NTPasa de bucle P inactiva en su extremo N y una única hélice transmembrana. Estas fusiones de dominios sugieren que es probable que los dominios LIM procarióticos regulen el procesamiento de proteínas en la membrana celular. La sintaxis arquitectónica del dominio es notablemente paralela a las de las versiones procarióticas de los dominios de dedo de zinc B-box y AN1 . [11]
Las proteínas que contienen dominio LIM cumplen muchas funciones específicas en las células, como la unión adherente , la citoarquitectura , la especificación de la polaridad celular , el transporte nuclear-citoplasmático y el tráfico de proteínas. [4] Estos dominios se pueden encontrar en eucariotas, plantas, animales, hongos y micetozoos . [6] Se clasificó como A, B, C y D. [6] Estas clasificaciones se clasifican además en tres grupos.
Este grupo contiene las clases de dominio LIM A y B. [6] Por lo general, están fusionados con otros dominios funcionales como las quinasas. [6] Las subclases de estos dominios son factores de transcripción del homeodominio LIM, proteínas LMO y quinasas LIM. [6]
Tienen una multifuncionalidad que se centra principalmente en el desarrollo del sistema nervioso, la activación de la transcripción y la especificación del destino celular durante el desarrollo. [4] [6] El sistema nervioso depende del tipo de dominio LIM para la diferenciación de las vías biosintéticas de los neurotransmisores. [4]
Estas proteínas se centran en el desarrollo general de múltiples tipos de células, así como en la oncogénesis y la regulación transcripcional. [4] Se descubrió que la oncogénesis se produce debido a la expresión de LMO 1 y LMO 2 en pacientes con leucemia de células T. [4] [6]
La finalidad de estas proteínas es el establecimiento y regulación del citoesqueleto. [6] La regulación del citoesqueleto por estas quinasas se realiza mediante la fosforilación de la cofilina , lo que permite la acumulación de filamentos de actina. [6] En particular, se ha descubierto que son responsables de la regulación de la motilidad y morfogénesis celular . [4]
Este grupo contiene el dominio LIM de clase C, que normalmente se localiza en el citoplasma. [4] [6] Estos dominios están duplicados internamente con dos copias por proteína. [6] Además, son más similares entre sí que las clases A y B. [6]
Hay tres proteínas diferentes ricas en cisteína. [6] El propósito de estas proteínas es su papel en la miogénesis y la estructura muscular. [6] Sin embargo, se descubrió que el papel estructural se desempeña en múltiples tipos de células. [6] Cada una de las proteínas CRP se activa durante la miogénesis. [6] La PCR 3 desempeña un papel en el desarrollo de los mioblastos, mientras que la PCR 1 está activa en los fibroblastos. [6] CRP 1 tiene más funciones involucradas con los filamentos de actina y las líneas z de miofibras. [4]
Este grupo contiene sólo la clase D, que normalmente se localiza en el citoplasma. [6] [4] Estas proteínas LIM contienen de 1 a 5 dominios. [6] Estos dominios pueden tener dominios o motivos funcionales adicionales. [6] Este grupo se limita a tres proteínas adaptadoras diferentes: zyxin, paxillin y PINCH. [6] Cada uno de ellos tiene, respectivamente, un número diferente de dominios LIM con 3, 4 y 5. [6] Se consideran proteínas adaptadoras relacionadas con placas de adhesión que regulan la forma celular y la propagación a través de distintas interacciones proteína-proteína mediadas por LIM. [6]
Estas proteínas se forman mediante la interacción de familias de unión al dominio LIM que están unidas por LIM1. [6] LIM-Ldb interactúa para formar diferentes heterodímeros de LIM-HD. [6] Esto normalmente formará una región LIM-LID que interactúa con las proteínas LIM. [6] Se sabe que LIM-HD determina identidades distintas para las neuronas motoras durante el desarrollo. [6] Se ha descubierto que se une a LMO1, LMO2, Lhx1, Isl1 y Mec3. [6] Se encuentra que LMO2 está localizado en el núcleo, que participa en el desarrollo eritroide, especialmente en el hígado fetal. [4] [2]
Esta proteína se localiza entre el citoplasma y el núcleo mediante transporte. [4] Se centra en moverse entre los sitios de adhesión celular y el núcleo. [4] Los dedos de zinc del dominio LIM actuarán de forma independiente. [6] Zyxin tiene una variedad de compañeros de unión como CRP, α-actinina, protooncogén Vav, p130 y miembros de la familia de proteínas Ena/VASP. [6] Las interacciones conocidas de zyxin son entre Ena/VASP y CRP1. [6] LIM1 es responsable del reconocimiento de CRP1, pero coopera con LIM2 para unirse a zyxin. [6] Ena/VASP se unirá a la profilina que se sabe que actúa como una proteína polimerizadora de actina. [6] El complejo zixina-VASP iniciará la polimerización de actina para la estructura citoesquelética. [6] [2]
Esta proteína se localiza en el citoplasma en sitios de adhesión focal. [4] Funciona como una proteína central para los ácidos grasos y el desarrollo de la estructura cistoesquelética. [6] [2] En los ácidos grasos, actúan como andamios para muchos socios de unión. [6] El dominio LIM en el extremo c-terminal se une a la proteína tirosina fosfatasa-PEST. [6] PTP-PEST se une a los extremos c terminales LIM 3 y 4 para desensamblar los ácidos grasos que conducirán a la modulación de las regiones objetivo de los ácidos grasos. [6] El grado de unión dependerá de LIM 2 y 4. [6] Esto ocurrirá tras la desfosforilación de p130 y paxilina. [6]
Esta proteína está localizada en el citoplasma, que sirve en la señalización y el tráfico de proteínas. [4] [2] La estructura de esta proteína contiene tres dominios LIM en el extremo c-terminal. [6] Se unirá al motivo de internalización del receptor de insulina (InsRF) en el dominio 3 de LIM. [6] El dominio 2 de LIM se une al receptor tirosina quinasa Ret. [6]
Esta proteína se localiza en el citoplasma y el núcleo. [4] Es responsable de efectuar uniones adherentes de músculos específicos y funciones mecanosensoriales de las neuronas receptoras del tacto. [4] La secuencia de proteínas en los dominios LIM está unida con péptidos interdominios muy cortos y una extensión c-terminal con altas cantidades de cargas positivas. [6] La proteína tiene múltiples funciones incluso presentándose en antígenos de eritrocitos senescentes. [6] Puede unirse a dominios repetidos de anquirina de la quinasa unida a integrina. [6] Además, el dominio LIM 4 de PINCH puede unirse a la proteína Nck2 para actuar como un adaptador. [6]
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