Los dominios LIM son dominios estructurales de proteínas , compuestos por dos dedos de zinc contiguos , separados por un enlace hidrofóbico de dos residuos de aminoácidos . [1] El nombre del dominio es un acrónimo de los tres genes en los que se identificó por primera vez (LIN-11, Isl-1 y MEC-3). [2] LIM es un dominio de interacción de proteínas que está involucrado en la unión a muchos socios estructural y funcionalmente diversos. [1] El dominio LIM apareció en eucariotas en algún momento antes del ancestro común más reciente de plantas, hongos, amebas y animales. [3] En las células animales, las proteínas que contienen el dominio LIM a menudo se desplazan entre el núcleo celular , donde pueden regular la expresión genética , y el citoplasma , donde generalmente se asocian con estructuras del citoesqueleto de actina involucradas en la conexión de las células entre sí y con la matriz circundante, como fibras de estrés , adhesiones focales y uniones adherentes . [1]
Los dominios LIM reciben su nombre de su descubrimiento inicial en las tres proteínas homeobox que tienen las siguientes funciones: [4] [2]
Los seres humanos contienen 73 genes descritos que codifican diferentes proteínas que contienen el dominio LIM. Estos dominios LIM tienen secuencias de aminoácidos divergentes aparte de ciertos residuos clave involucrados en la unión del zinc , que facilitan la formación de un núcleo proteico estable y un pliegue terciario. La variación de secuencia entre diferentes dominios LIM puede deberse a la evolución de nuevos sitios de unión para diversos socios en la parte superior del núcleo estable conservado. Además, las proteínas del dominio LIM son funcionalmente diversas; especialmente durante la evolución temprana de los animales , el dominio LIM se recombinó con una variedad de otros tipos de dominios para crear estas diversas proteínas con nueva funcionalidad. [5] [3]
La firma de secuencia de los dominios LIM es la siguiente:
[C]-[X] 2–4 -[C]-[X] 13–19 -[An]-[Al]-[X] 2–4 -[C]-[F]-[LVI]-[C]-[X] 2–4 -[C]-[X] 13–20 -C-[X] 2–4 -[C]
Los dominios LIM frecuentemente ocurren en múltiples, como se ve en proteínas como TES , LMO4, y también se pueden unir a otros dominios para conferirles una función de unión o de orientación, como la LIM-quinasa.
Se ha demostrado que las proteínas que contienen el dominio LIM desempeñan funciones en la organización del citoesqueleto , el desarrollo de órganos, la regulación del desarrollo de células vegetales, la especificación del linaje celular y la regulación de la transcripción genética. [6] Las proteínas LIM también están implicadas en una variedad de afecciones cardíacas y musculares, oncogénesis , trastornos neurológicos y otras enfermedades. [6] Los dominios LIM median una variedad de interacciones proteína-proteína en muchos procesos celulares diferentes. Sin embargo, un gran subconjunto de proteínas LIM se reclutan para las estructuras del citoesqueleto de actina que están bajo una carga mecánica. La unión directa de F- actina activada por fuerza por LIM recluta proteínas del dominio LIM para redes citoesqueléticas estresadas [7] y es un ejemplo de un mecanismo de mecanodetección por el cual la tensión del citoesqueleto gobierna la homeostasis mecánica, [8] la localización nuclear, [9] la expresión genética y otra fisiología celular.
La superclase de genes LIM se ha clasificado en 14 clases: ABLIM, CRP, ENIGMA, EPLIN, LASP, LHX, LMO, LIMK, LMO7, MICAL, PXN, PINCH, TES y ZYX. Seis de estas clases (es decir, ABLIM, MICAL, ENIGMA, ZYX, LHX, LM07) se originaron en el linaje madre de los animales, y se cree que esta expansión ha hecho una contribución importante al origen de la multicelularidad animal. [3]
Aparte del linaje de los animales, existe toda una clase de genes LIM del plan que se clasificaron en cuatro clases diferentes: WLIM1, WLIM2, PLIM1, PLIM2 y FLIM (XLIM). [10] Estos se clasifican en 4 subfamilias diferentes: αLIM1, βLIM1, γLIM2 y δLIM2. [10] Los subclados αLIM1 incluyen PLIM1, WLIM1 y FLIM (XLIM). [10] βLIM1 es una nueva subfamilia, por lo que actualmente no hay subclados distinguibles. [10] Los subclados γLIM2 contienen WLIM2 y PLIM2. [10] La subfamilia final δLIM2 contiene WLIM2 y PLIM2. [10]
Los dominios LIM también se encuentran en varios linajes bacterianos, donde suelen estar fusionados a un dominio de metalopeptidasa . Algunas versiones muestran fusiones a una NTPasa de bucle P inactiva en su extremo N y una sola hélice transmembrana. Estas fusiones de dominios sugieren que es probable que los dominios LIM procariotas regulen el procesamiento de proteínas en la membrana celular. La sintaxis arquitectónica del dominio es notablemente paralela a las de las versiones procariotas de los dominios de dedo de zinc B-box y AN1 . [11]
Las proteínas que contienen el dominio LIM cumplen muchas funciones específicas en las células, como la unión adherente , la citoarquitectura , la especificación de la polaridad celular , el transporte núcleo-citoplasmático y el tráfico de proteínas. [4] Estos dominios se pueden encontrar en eucariotas, plantas, animales, hongos y micetozoos . [6] Se clasificó como A, B, C y D. [6] Estas clasificaciones se clasifican a su vez en tres grupos.
Este grupo contiene las clases de dominio LIM A y B. [6] Por lo general, se fusionan con otros dominios funcionales, como las quinasas. [6] Las subclases de estos dominios son los factores de transcripción del homeodominio LIM, las proteínas LMO y las quinasas LIM. [6]
Tienen multifuncionalidad centrándose principalmente en el desarrollo del sistema nervioso, la activación de la transcripción y la especificación del destino celular durante el desarrollo. [4] [6] El sistema nervioso depende del tipo de dominio LIM para la diferenciación de las vías biosintéticas de los neurotransmisores. [4]
Estas proteínas se centran en el desarrollo general de múltiples tipos de células, así como en la oncogénesis y la regulación transcripcional. [4] Se descubrió que la oncogénesis se produce debido a la expresión de LMO 1 y LMO 2 en pacientes con leucemia de células T. [4] [6]
El propósito de estas proteínas es el establecimiento y regulación del citoesqueleto. [6] La regulación del citoesqueleto por estas quinasas es a través de la fosforilación de la cofilina , que permite la acumulación de filamentos de actina. [6] Cabe destacar que se ha descubierto que son responsables de la regulación de la motilidad celular y la morfogénesis . [4]
Este grupo contiene la clase C del dominio LIM, que se localiza típicamente en el citoplasma. [4] [6] Estos dominios se duplican internamente con dos copias por proteína. [6] Además, son más similares entre sí que las clases A y B. [6]
Existen tres proteínas diferentes ricas en cisteína. [6] El propósito de estas proteínas es su papel en la miogénesis y la estructura muscular. [6] Aunque, se encontró que el papel estructural lo desempeñan en múltiples tipos de células. [6] Cada una de las proteínas CRP se activa durante la miogénesis. [6] La CRP 3 desempeña un papel en el desarrollo de mioblastos, mientras que la CRP 1 está activa en las células de fibroblastos. [6] La CRP 1 tiene más funciones relacionadas con los filamentos de actina y las líneas z de las miofibras. [4]
Este grupo contiene solo la clase D, que normalmente se localiza en el citoplasma. [6] [4] Estas proteínas LIM contienen de 1 a 5 dominios. [6] Estos dominios pueden tener dominios o motivos funcionales adicionales. [6] Este grupo está limitado a tres proteínas adaptadoras diferentes: zyxin, paxillin y PINCH. [6] Cada una de ellas tiene respectivamente un número diferente de dominios LIM con 3, 4 y 5. [6] Estas se consideran proteínas adaptadoras relacionadas con las placas de adhesión que regulan la forma y la propagación celular a través de distintas interacciones proteína-proteína mediadas por LIM. [6]
Estas proteínas se forman a través de la interacción de las familias de unión del dominio LIM que están unidas por LIM1. [6] LIM-Ldb interactúa para formar diferentes heterodímeros de LIM-HD. [6] Esto normalmente formará una región LIM-LID que interactúa con las proteínas LIM. [6] Se sabe que LIM-HD determina identidades distintas para las neuronas motoras durante el desarrollo. [6] Se ha descubierto que se une a LMO1, LMO2, Lhx1, Isl1 y Mec3. [6] Se ha descubierto que LMO2 está localizado en el núcleo, que está involucrado en el desarrollo eritroide, especialmente en el hígado fetal. [4] [2]
Esta proteína se localiza entre el citoplasma y el núcleo a través de un mecanismo de transporte. [4] Se centra en el movimiento entre los sitios de adhesión celular y el núcleo. [4] Los dedos de zinc del dominio LIM actuarán de forma independiente. [6] La zixina tiene una variedad de socios de unión como la PCR, la α-actinina, el protooncogén Vav, p130 y miembros de la familia de proteínas Ena/VASP. [6] Las interacciones conocidas de la zixina son entre Ena/VASP y la PCR1. [6] La PCR1 es responsable del reconocimiento de la PCR1, pero coopera con la PCR2 para la unión a la zixina. [6] La PCR1 se unirá a la profilina, que se sabe que actúa como una proteína polimerizadora de actina. [6] El complejo zixina-VASP iniciará la polimerización de actina para la estructura del citoesqueleto. [6] [2]
Esta proteína se localiza en el citoplasma en sitios de adhesión focal. [4] Funciona como una proteína central para los ácidos grasos y el desarrollo de la estructura citoesquelética. [6] [2] En los ácidos grasos, actúan como andamios para muchos socios de unión. [6] El dominio LIM en el extremo C se une a la proteína tirosina fosfatasa-PEST. [6] PTP-PEST se une en los extremos C de LIM 3 y 4 para desensamblar los ácidos grasos que conducirán a la modulación de las regiones de destino de los ácidos grasos. [6] El grado de unión dependerá de LIM 2 y 4. [6] Esto ocurrirá tras la desfosforilación de p130 y paxilina. [6]
Esta proteína se localiza en el citoplasma, que sirve en la señalización y el tráfico de proteínas. [4] [2] La estructura de esta proteína contiene tres dominios LIM en el extremo C. [6] Se unirá al motivo de internalización del receptor de insulina (InsRF) en el dominio LIM 3. [6] El dominio LIM 2 se une a la tirosina quinasa del receptor Ret. [6]
Esta proteína se localiza en el citoplasma y el núcleo. [4] Es responsable de efectuar uniones adherentes musculares específicas y funciones mecanosensoriales de las neuronas receptoras del tacto. [4] La secuencia de proteína en los dominios LIM está vinculada con péptidos interdominio muy cortos y extensión c-terminal con altas cantidades de cargas positivas. [6] La proteína tiene múltiples funciones incluso presentándose en antígenos eritrocíticos senescentes. [6] Puede unirse a dominios de repetición de anquirina de quinasa ligada a integrina. [6] Además, el dominio LIM 4 de PINCH puede unirse a la proteína Nck2 para actuar como un adaptador. [6]
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