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Púrpura trombocitopénica trombótica

La púrpura trombocitopénica trombótica ( PTT ) es un trastorno sanguíneo que provoca la formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños de todo el cuerpo. [2] Esto da como resultado un recuento bajo de plaquetas , un recuento bajo de glóbulos rojos debido a su descomposición y, a menudo, disfunción renal , cardíaca y cerebral . [1] Los síntomas pueden incluir grandes hematomas , fiebre , debilidad , dificultad para respirar , confusión y dolor de cabeza . [2] [3] Pueden ocurrir episodios repetidos. [3]

En aproximadamente la mitad de los casos se identifica un desencadenante, mientras que en el resto la causa permanece desconocida. [3] Los desencadenantes conocidos incluyen infecciones bacterianas , ciertos medicamentos, enfermedades autoinmunes como el lupus y el embarazo . [3] El mecanismo subyacente generalmente involucra anticuerpos que inhiben la enzima ADAMTS13 . [1] Esto da como resultado una disminución en la descomposición de grandes multímeros del factor de von Willebrand (vWF) en unidades más pequeñas. [1] Con menos frecuencia, la PTT es hereditaria , conocida como síndrome de Upshaw-Schulman , de modo que la disfunción de ADAMTS13 está presente desde el nacimiento. [5] El diagnóstico generalmente se basa en síntomas y análisis de sangre. [2] Puede respaldarse midiendo la actividad o los anticuerpos contra ADAMTS13. [2]

Con el intercambio de plasma, el riesgo de muerte ha disminuido de más del 90% a menos del 20%. [1] También se pueden utilizar inmunosupresores , como glucocorticoides y rituximab . [3] En general, no se recomiendan las transfusiones de plaquetas . [6]

Afecta a aproximadamente 1 de cada 100.000 personas. [3] El inicio suele ser en la edad adulta y afecta con mayor frecuencia a las mujeres. [3] Alrededor del 10% de los casos comienzan en la infancia. [3] La enfermedad fue descrita por primera vez por Eli Moschcowitz en 1924. [3] El mecanismo subyacente se determinó en los años 1980 y 1990. [3]

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la PTT pueden ser al principio sutiles e inespecíficos. Muchas personas experimentan una enfermedad similar a la gripe o diarreica antes de desarrollar PTT. [7] Los síntomas neurológicos son muy comunes y varían mucho en gravedad. Los síntomas notificados con frecuencia incluyen sensación de mucho cansancio , confusión y dolores de cabeza . [7] También se pueden observar convulsiones y síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular. [7] Otros síntomas incluyen, entre otros, ictericia o palidez de la piel, frecuencia cardíaca rápida o falta de aliento , [8] o puntos en la piel conocidos como petequias . [9] También se ha observado presión arterial alta como síntoma. [10]

A medida que la PTT progresa, se forman coágulos de sangre dentro de los vasos sanguíneos pequeños (microvasculatura) y se consumen las plaquetas (células de la coagulación). Como resultado, pueden aparecer hematomas y, en raras ocasiones, sangrado. Los hematomas suelen adoptar la forma de púrpura, mientras que el lugar más común de sangrado, si se produce, es la nariz o las encías. También pueden desarrollarse hematomas más grandes ( equimosis ). [11] La presentación clásica de la PTT, que se presenta en menos del 10 % de las personas, incluye cinco signos médicos. Estos son: [3]

Causas

La PTT, al igual que otras anemias hemolíticas microangiopáticas (MAHA), es causada por la agregación espontánea de plaquetas y la activación de la coagulación en los vasos sanguíneos pequeños. Las plaquetas se consumen en el proceso de agregación y se unen al vWF . Estos complejos plaqueta-vWF forman pequeños coágulos sanguíneos que circulan en los vasos sanguíneos y causan el cizallamiento de los glóbulos rojos, lo que resulta en su ruptura y la formación de esquistocitos . [12] Las dos causas mejor entendidas de la PTT se deben a la autoinmunidad ( PTT adquirida ), causada por autoanticuerpos dirigidos a ADAMTS13 , [13] o PTT congénita : una deficiencia hereditaria de ADAMTS13 (conocida como el síndrome de Upshaw-Schulman ). [12]

Autoinmune

En 1998, se demostró que la mayoría de los casos eran causados ​​por la inhibición de la enzima ADAMTS13 por anticuerpos . El conocimiento de esta relación entre la reducción de ADAMTS13 y la patogénesis de la PTT se atribuye a dos grupos independientes de investigadores (Furlan y Tsai) que publicaron su investigación en el mismo número del New England Journal of Medicine . [14]

ADAMTS13 es una metaloproteinasa responsable de la descomposición del factor de von Willebrand (vWF), una proteína que une las plaquetas , los coágulos sanguíneos y la pared de los vasos sanguíneos en el proceso de coagulación sanguínea . Los multímeros de vWF muy grandes son más propensos a provocar coagulación. Por lo tanto, sin una escisión adecuada del vWF por parte de ADAMTS13, la coagulación se produce a un ritmo mayor, especialmente en la microvasculatura, parte del sistema de vasos sanguíneos donde el vWF es más activo debido a la alta tensión de corte . [5]

Genético

La púrpura trombocitopénica trombótica se hereda de forma autosómica recesiva. [15] [16]

La PTT también puede ser congénita . Estos casos pueden ser causados ​​por mutaciones en el gen ADAMTS13 . [17] [18] Esta forma hereditaria de PTT se llama síndrome de Upshaw-Schulman (también escrito Upshaw-Schülman). [19] [20] Las personas con esta deficiencia hereditaria de ADAMTS13 tienen un fenotipo sorprendentemente leve, pero desarrollan PTT en situaciones clínicas con niveles elevados del factor de von Willebrand (por ejemplo, infección). Según se informa, menos del 5% de todos los casos de PTT se deben al síndrome de Upshaw-Schulman. [21] Las personas con este síndrome generalmente tienen entre el 5 y el 10% de la actividad normal de ADAMTS-13. [22] [23]

Un estudio de 2024 sugirió que la PTT hereditaria está subdiagnosticada y debería considerarse en casos de accidente cerebrovascular inexplicable, ictericia neonatal y preeclampsia grave. [24] El estudio estimó la prevalencia global de PTT hereditaria en 40 por millón, en contraste con las estimaciones informadas anteriormente de 0,5 a 2,0 por millón. [19]

Secundario

La PTT secundaria se diagnostica cuando en la historia clínica de la persona se menciona una de las características conocidas asociadas con la PTT. Comprende aproximadamente el 40 % de todos los casos de PTT. Los factores predisponentes son: [12]

El mecanismo de la PTT secundaria no se conoce bien, ya que la actividad de ADAMTS13 no suele estar tan deprimida como en la PTT idiopática y no se pueden detectar inhibidores. La etiología probable puede implicar, al menos en algunos casos, daño endotelial, [26] aunque la formación de trombos que resultan en oclusión de vasos puede no ser esencial en la patogenia de la PTT secundaria. [27] Estos factores también pueden considerarse una forma de SHUa secundario; las personas que presentan estas características son, por lo tanto, candidatos potenciales para la terapia anticomplemento.

Fisiopatología

El mecanismo subyacente generalmente implica la inhibición mediada por autoanticuerpos de la enzima ADAMTS13 , una metaloproteasa responsable de escindir grandes multímeros del factor de von Willebrand (vWF) en unidades más pequeñas. El aumento de multímeros circulantes de vWF aumenta la adhesión plaquetaria a áreas de lesión endotelial , particularmente donde se encuentran las arteriolas y los capilares , lo que a su vez da como resultado la formación de pequeños coágulos plaquetarios llamados trombos . [28] A medida que las plaquetas se utilizan en la formación de trombos, esto conduce a una disminución en el número total de plaquetas circulantes, lo que puede causar hemorragias potencialmente mortales. Los glóbulos rojos que pasan por los coágulos microscópicos están sujetos a un esfuerzo cortante , que daña sus membranas, lo que lleva a la ruptura de los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos, [9] lo que a su vez conduce a la anemia hemolítica microangiopática y la formación de esquistocitos . La presencia de los trombos reduce el flujo sanguíneo a los órganos, lo que resulta en lesión celular y daño a los órganos terminales . [13]

Recuperación

La depresión es común en quienes se recuperan de PTT; el 59% de los pacientes recuperados de PTT dieron positivo para depresión dentro de los 11 años posteriores a la recuperación. [29]

Diagnóstico

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) se presenta inicialmente con una variedad de síntomas que pueden incluir trombocitopenia grave (recuento de plaquetas generalmente < 30.000/mm³), anemia hemolítica microangiopática (evidenciada por esquistocitos en el frotis de sangre) y varios signos clínicos como petequias , púrpura , síntomas neurológicos, isquemia miocárdica, isquemia mesentérica y anomalías renales . Cabe destacar que la pentada clásica completa de síntomas de PTT (anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, anomalías renales, fiebre y anomalías neurológicas) solo se ve en aproximadamente el 10% de los casos agudos en la presentación inicial. [30] La sospecha clínica de PTT a menudo se establece con una presentación emergente inicial de uno o más síntomas clásicos y un hemograma completo que revela trombocitopenia grave. [31]

La puntuación PLASMIC, [32] la puntuación Bentley, [33] y la puntuación TMA francesa [34] se han utilizado para evaluar la probabilidad clínica de PTT. [35]

Se puede establecer un diagnóstico definitivo de PTT cuando un análisis de laboratorio de ADAMTS13 identifica menos del 10 % de la función enzimática normal. Una actividad de ADAMTS13 limítrofe o normal sugiere que es más probable un diagnóstico diferente. [31]

Las directrices de la ISTH sugirieron una estrategia de diagnóstico y tratamiento temprano. [36] Las sugerencias incluyeron 1) para una alta probabilidad previa a la prueba basada en la puntuación PLASMIC o la puntuación French, iniciar TPE y corticosteroides, y recolectar muestras de plasma para la prueba de ADAMTS13 antes de la terapia. Considere caplacizumab si los resultados de la prueba de ADAMTS13 se esperan dentro de las 72 horas. Si ADAMTS13 <10 UI/dl, continúe con caplacizumab y rituximab . Si ADAMTS13 es ≥20 UI/dl, considere suspender caplacizumab y buscar otros diagnósticos. Si la actividad de ADAMTS13 está en el límite, use el criterio clínico; 2) para una probabilidad previa a la prueba baja o intermedia, aún considere TPE y corticosteroides, pero suspenda caplacizumab hasta que los resultados de la prueba de ADAMTS13 en plasma estén disponibles; si la actividad de ADAMTS13 es <10 UI/dl, considere agregar caplacizumab y rituximab; Si la actividad de ADAMTS13 es ≥20 UI/dL, no se debe utilizar caplacizumab y se deben buscar otros diagnósticos; si la actividad de ADAMTS13 cae en el límite, se deben considerar otros diagnósticos.

Diagnóstico diferencial

La PTT es una forma de microangiopatía trombótica (MAT), [37] la formación de coágulos sanguíneos en vasos sanguíneos pequeños en todo el cuerpo, que puede conducir a anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia . [37] Esta característica es compartida por dos síndromes relacionados, el síndrome hemolítico urémico (SHU) y el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa). [4] En consecuencia, el diagnóstico diferencial de estas enfermedades de MAT es esencial. Tanto la PTT como el SHU se caracterizan por fiebre , anemia , trombocitopenia , insuficiencia renal y síntomas neurológicos . En general, la PTT tiene tasas más altas de síntomas neurológicos (≤80%) y tasas más bajas de síntomas renales (9%) que el SHU (10–20% y 90%, respectivamente). [38]

A diferencia del síndrome urémico hemolítico y el síndrome urémico hemolítico atípico, [39] [40] se sabe que la PTT es causada por un defecto en la proteína ADAMTS13, [41] por lo que una prueba de laboratorio que muestre ≤5 % de los niveles normales de ADAMTS13 es indicativa de PTT. [28] Los niveles de ADAMTS13 superiores al 5 %, junto con una prueba positiva para toxina Shiga / E. coli enterohemorrágica (EHEC), son más probablemente indicativos de síndrome urémico hemolítico, [42] mientras que la ausencia de toxina Shiga/EHEC puede confirmar un diagnóstico de síndrome urémico hemolítico atípico. [28]

Tratamiento

Debido a la alta mortalidad de la PTT no tratada, se realiza un diagnóstico presuntivo de PTT incluso cuando solo se observa anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia , y se inicia la terapia. La transfusión está contraindicada en la PTT trombótica, ya que alimenta la coagulopatía. Desde principios de la década de 1990, la plasmaféresis se ha convertido en el tratamiento de elección para la PTT. [43] [44] Se trata de una transfusión de intercambio que implica la extracción del plasma sanguíneo de la persona mediante aféresis y su reemplazo con plasma de donante ( plasma fresco congelado o criosobrenadante ); el procedimiento debe repetirse diariamente para eliminar el inhibidor y disminuir los síntomas. Si no se dispone de aféresis, se puede infundir plasma fresco congelado, pero el volumen que se puede administrar de forma segura es limitado debido al peligro de sobrecarga de líquidos. [45] La infusión de plasma sola no es tan beneficiosa como el intercambio de plasma. [43] Por lo general, se administran corticosteroides ( prednisona o prednisolona ). [44] Se puede utilizar rituximab , un anticuerpo monoclonal dirigido a la molécula CD20 de los linfocitos B , en el diagnóstico; se cree que esto mata las células B y, por lo tanto, reduce la producción del inhibidor. [44] Existe una recomendación más firme para el rituximab cuando la PTT no responde a los corticosteroides y la plasmaféresis. [44]

El caplacizumab es una opción complementaria en el tratamiento de la PTT, ya que se ha demostrado que induce una resolución más rápida de la enfermedad en comparación con las personas que recibieron placebo . [46] Sin embargo, el uso de caplacizumab se asoció con un aumento de las tendencias hemorrágicas en algunos sujetos estudiados. [47] También se ha cuestionado su relación coste-eficacia. [48] Se ha informado del uso de caplacizumab sin plasmaféresis en pacientes seleccionados. [49] El estudio MAYARI fue diseñado para evaluar la eficacia de esta opción. [50]

Las pautas de la ISTH [51] recomendaron que, en el caso de un primer episodio agudo y recaídas de PTT inmunomediada (PTTI), se añadan corticosteroides al recambio plasmático terapéutico (PPT) y se considere la posibilidad de añadir rituximab y caplacizumab . En el caso de PTT inmunomediada con baja actividad plasmática de ADAMTS13, se considere la administración de rituximab fuera del embarazo, pero se realice un recambio plasmático profiláctico durante el embarazo. En el caso de PTT congénita asintomática, se ofrezca una infusión de plasma profiláctica durante el embarazo y se considere la infusión de plasma o una estrategia de espera y observación fuera del embarazo.

Las personas con PTT refractaria o recidivante pueden recibir terapia inmunosupresora adicional, por ejemplo, vincristina , ciclofosfamida , ciclosporina A o esplenectomía . [3] [45]

Los niños con síndrome de Upshaw-Schulman reciben plasma profiláctico cada dos o tres semanas; esto mantiene niveles adecuados de ADAMTS13 funcional. Algunos toleran intervalos más largos entre infusiones de plasma. Pueden ser necesarias infusiones de plasma adicionales para eventos desencadenantes, como una cirugía; alternativamente, el recuento de plaquetas puede ser monitoreado de cerca alrededor de estos eventos y se administra plasma si el recuento disminuye. [52]

Las mediciones de los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa , plaquetas y esquistocitos se utilizan para monitorear la progresión o remisión de la enfermedad. [13] [53] La actividad de ADAMTS13 y los niveles de inhibidores se pueden medir durante el seguimiento, pero en aquellos pacientes sin síntomas no se recomienda el uso de rituximab. [44]

La apadamtasa alfa (Adzynma) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2023. [54] [55] El uso de ADAMTS13 está bien establecido para el tratamiento de la PTT congénita. [56]

Pronóstico

La tasa de mortalidad es de alrededor del 95% para los casos no tratados, pero el pronóstico es razonablemente favorable (80-90% de supervivencia) para las personas con PTT idiopática diagnosticada y tratada tempranamente con plasmaféresis . [57]

Epidemiología

La incidencia de PTT es de aproximadamente 4 a 5 casos por millón de personas por año. [58] La PTT idiopática ocurre con mayor frecuencia en mujeres y personas de ascendencia africana, y la PTT secundaria a trastornos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico ocurre con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana, aunque otras formas secundarias no muestran esta distribución. [59] Aunque las personas de raza negra tienen un mayor riesgo de PTT, su presentación en las personas de raza negra no tiene características diferenciables en comparación con las de otras razas. [60] Las mujeres embarazadas y las mujeres en el período posparto representaron una porción notable (12-31%) de los casos en algunos estudios; la PTT afecta aproximadamente a uno de cada 25.000 embarazos. [61]

Historia

La PTT fue descrita inicialmente por Eli Moschcowitz en el Hospital Beth Israel de la ciudad de Nueva York en 1924. [53] [62] Moschcowitz atribuyó la enfermedad (incorrectamente, como ahora se sabe) a una causa tóxica. Moschcowitz observó que su paciente, una niña de 16 años, tenía anemia, hematomas pequeños y grandes, hematuria microscópica y, en la autopsia, trombos microvasculares diseminados . [63] En 1966, una revisión de 16 casos nuevos y 255 casos informados previamente condujo a la formulación de la péntada clásica de síntomas y hallazgos (es decir, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, síntomas neurológicos, insuficiencia renal, fiebre); en esta serie, se encontró que las tasas de mortalidad eran muy altas (90%). [64]

Si bien ya se había observado una respuesta a la transfusión de sangre, un informe de 1978 y estudios posteriores demostraron que el plasma sanguíneo era muy eficaz para mejorar el proceso de la enfermedad. [65] En 1991, se informó que el intercambio de plasma proporcionaba mejores tasas de respuesta en comparación con la infusión de plasma. [66] En 1982, la enfermedad se había relacionado con multímeros de factor de von Willebrand anormalmente grandes. La identificación de una proteasa deficiente en personas con PTT se realizó en 1998. La ubicación de ADAMTS13 dentro del genoma humano se identificó en 2001. [65]

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