La metahemoglobinemia , o metahemoglobinemia , es una condición de metahemoglobina elevada en la sangre. [2] Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, mareos, dificultad para respirar, náuseas, mala coordinación muscular y piel de color azul (cianosis). [2] Las complicaciones pueden incluir convulsiones y arritmias cardíacas . [3] [4]
La metahemoglobinemia puede deberse a ciertos medicamentos, sustancias químicas o alimentos o puede ser hereditaria. [2] Las sustancias involucradas pueden incluir benzocaína , nitritos o dapsona . [3] El mecanismo subyacente implica que parte del hierro de la hemoglobina se convierta de la forma ferrosa [Fe 2+ ] a la férrica [Fe 3+ ]. [3] El diagnóstico a menudo se sospecha basándose en los síntomas y un nivel bajo de oxígeno en la sangre que no mejora con la oxigenoterapia . [3] El diagnóstico se confirma mediante una gasometría . [3]
El tratamiento generalmente es con oxigenoterapia y azul de metileno . [3] Otros tratamientos pueden incluir vitamina C , exanguinotransfusión y oxigenoterapia hiperbárica . [3] Los resultados generalmente son buenos con el tratamiento. [3] La metahemoglobinemia es relativamente poco común y la mayoría de los casos son adquiridos y no genéticos. [3]
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Los signos y síntomas de la metahemoglobinemia (nivel de metahemoglobina superior al 10%) incluyen dificultad para respirar, cianosis , cambios en el estado mental (~50%), dolor de cabeza, fatiga, intolerancia al ejercicio , mareos y pérdida del conocimiento. [5]
Las personas con metahemoglobinemia grave (nivel de metahemoglobina superior al 50%) pueden presentar convulsiones , coma y muerte (nivel superior al 70%). [6] Es posible que las personas sanas no presenten muchos síntomas con niveles de metahemoglobina inferiores al 15%. Sin embargo, las personas con comorbilidades como anemia , enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, sepsis o que tienen especies de hemoglobina anormales (por ejemplo, carboxihemoglobina , sulfhemoglobinemia o hemoglobina falciforme ) pueden experimentar síntomas de moderados a graves en niveles mucho más bajos (tan bajos como 5– 8%). [ cita necesaria ]
Se puede adquirir metahemoglobinemia. [7] Las causas clásicas de metahemoglobinemia por medicamentos incluyen varios antibióticos ( trimetoprim , sulfonamidas y dapsona [8] ), anestésicos locales (especialmente articaína , benzocaína , prilocaína , [9] y lidocaína [10] ), y colorantes de anilina , metoclopramida , rasburicasa. , umbelulona , cloratos , bromatos y nitritos . [11] Se sospecha que los nitratos causan metahemoglobinemia. [12]
En individuos por lo demás sanos, los sistemas enzimáticos protectores normalmente presentes en los glóbulos rojos reducen rápidamente la metahemoglobina a hemoglobina y, por lo tanto, mantienen los niveles de metahemoglobina en menos del uno por ciento de la concentración total de hemoglobina. La exposición a fármacos oxidantes exógenos y sus metabolitos (como la benzocaína, la dapsona y los nitratos) puede provocar un aumento de hasta mil veces la tasa de formación de metahemoglobina, abrumando los sistemas enzimáticos protectores y aumentando agudamente los niveles de metahemoglobina. [ cita necesaria ]
Los bebés menores de 6 meses tienen niveles más bajos de una enzima reductora de metahemoglobina clave ( NADH-citocromo b5 reductasa ) en sus glóbulos rojos. Esto resulta en un riesgo importante de metahemoglobinemia causada por nitratos ingeridos en el agua potable, [13] deshidratación (generalmente causada por gastroenteritis con diarrea), sepsis o anestésicos tópicos que contienen benzocaína o prilocaína, lo que resulta en el síndrome del bebé azul . Los nitratos utilizados en los fertilizantes agrícolas pueden filtrarse al suelo y contaminar el agua de los pozos. El estándar actual de la EPA de 10 ppm de nitrógeno nitrato para el agua potable está específicamente establecido para proteger a los bebés. [13] La benzocaína aplicada en las encías o la garganta (como se usa comúnmente en los geles para la dentición de los bebés o en las pastillas para el dolor de garganta ) puede causar metahemoglobinemia. [14] [15]
Debido a una deficiencia de la enzima diaforasa I ( citocromo b5 reductasa ), los niveles de metahemoglobina aumentan y la sangre de los pacientes con met-Hb tiene una capacidad reducida de transporte de oxígeno. En lugar de ser de color rojo, la sangre arterial de los pacientes con met-Hb es marrón. Esto da como resultado que la piel de los pacientes blancos adquiera un tono azulado. La met-Hb hereditaria es causada por un gen recesivo . Si solo uno de los padres tiene este gen, la descendencia tendrá una piel de tono normal, pero si ambos padres portan el gen, existe la posibilidad de que la descendencia tenga una piel de tono azul. [ cita necesaria ]
Otra causa de metahemoglobinemia congénita se observa en pacientes con variantes anormales de hemoglobina, como hemoglobina M (HbM) o hemoglobina H (HbH) , que no son susceptibles de reducción a pesar de los sistemas enzimáticos intactos. [ cita necesaria ]
La metahemoglobinemia también puede surgir en pacientes con deficiencia de piruvato quinasa debido a una producción alterada de NADH , el cofactor esencial para la diaforasa I. De manera similar, los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una producción alterada de otro cofactor, NADPH . [dieciséis]
La afinidad del hierro férrico por el oxígeno está alterada. La unión del oxígeno a la metahemoglobina da como resultado una mayor afinidad por el oxígeno en los sitios hemo restantes que se encuentran en estado ferroso dentro de la misma unidad de hemoglobina tetramérica. [17] Esto conduce a una capacidad general reducida de los glóbulos rojos para liberar oxígeno a los tejidos, por lo que la curva de disociación oxígeno-hemoglobina asociada se desplaza hacia la izquierda. Cuando la concentración de metahemoglobina en los glóbulos rojos está elevada , puede producirse hipoxia tisular . [18]
Normalmente, los niveles de metahemoglobina son <1%, medidos mediante la prueba de COoximetría . Los niveles elevados de metahemoglobina en la sangre se producen cuando los mecanismos que defienden contra el estrés oxidativo dentro de los glóbulos rojos son abrumados y el ion ferroso que transporta oxígeno (Fe 2+ ) del grupo hemo de la molécula de hemoglobina se oxida al estado férrico ( Fe3 + ) . Esto convierte la hemoglobina en metahemoglobina, lo que resulta en una capacidad reducida para liberar oxígeno a los tejidos y, por lo tanto, en hipoxia. Esto puede darle a la sangre un color azulado o marrón chocolate. La metahemoglobina formada espontáneamente normalmente se reduce (regenerando la hemoglobina normal) mediante sistemas enzimáticos protectores, por ejemplo, NADH metahemoglobina reductasa ( citocromo-b5 reductasa ) (vía principal), NADPH metahemoglobina reductasa (vía menor) y, en menor medida, el ácido ascórbico y la enzima glutatión. sistemas. Las alteraciones de estos sistemas enzimáticos provocan metahemoglobinemia. La hipoxia se produce debido a la disminución de la capacidad de unión de oxígeno de la metahemoglobina, así como a la mayor afinidad de unión de oxígeno de otras subunidades en la misma molécula de hemoglobina, lo que les impide liberar oxígeno a niveles normales de oxígeno en los tejidos. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de metahemoglobinemia se realiza con los síntomas típicos, antecedentes sugestivos, baja saturación de oxígeno en las mediciones de oximetría de pulso (SpO2) y estos síntomas (cianosis e hipoxia) no mejoran con el tratamiento con oxígeno. La prueba definitiva sería obtener un COoxímetro o un nivel de metahemoglobina en una prueba de gases en sangre arterial . [3] La sangre arterial con un nivel elevado de metahemoglobina tiene un color marrón chocolate característico en comparación con la sangre arterial normal de color rojo brillante que contiene oxígeno; El color se puede comparar con tablas de referencia. [6]
El cálculo de la SaO2 en el análisis de gases en sangre arterial es falsamente normal, ya que se calcula bajo la premisa de que la hemoglobina es oxihemoglobina o desoxihemoglobina . Sin embargo, la cooximetría puede distinguir la concentración de metahemoglobina y el porcentaje de hemoglobina. [3] Al mismo tiempo, la concentración de SpO2 medida por el pulsioxímetro es falsamente alta, porque la metahemoglobina absorbe la luz del pulsioxímetro en las 2 longitudes de onda que utiliza para calcular la proporción de oxihemoglobina y desoxihemoglobina. Por ejemplo, con un nivel de metahemoglobina del 30 al 35 %, esta relación de absorbancia de luz es 1,0, lo que se traduce en una SpO2 falsamente alta del 85 %. [3]
Otras afecciones que pueden causar piel azulada incluyen argiria , sulfhemoglobinemia , insuficiencia cardíaca , [3] pigmentación cutánea azulada inducida por amiodarona y acrodermatitis enteropática . [3]
La metahemoglobinemia se puede tratar con oxígeno suplementario y azul de metileno . [19] El azul de metileno se administra como una solución al 1% (10 mg/ml), de 1 a 2 mg/kg, administrada por vía intravenosa lentamente durante cinco minutos. Aunque la respuesta suele ser rápida, la dosis puede repetirse en una hora si el nivel de metahemoglobina sigue siendo alto una hora después de la infusión inicial. El azul de metileno inhibe la monoaminooxidasa y puede producirse toxicidad por serotonina si se toma con un medicamento ISRS ( inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina ). [20]
El azul de metileno restaura el hierro de la hemoglobina a su estado normal ( reducido ) de transporte de oxígeno. [4] Esto se logra proporcionando un aceptor de electrones artificial (como azul de metileno o flavina) para la metahemoglobina reductasa NADPH (los glóbulos rojos generalmente no tienen uno; la presencia de azul de metileno permite que la enzima funcione a niveles 5 veces normales). [21] El NADPH se genera a través de la derivación de monofosfato de hexosa .
La metahemoglobinemia crónica de bajo nivel inducida genéticamente puede tratarse con azul de metileno oral diariamente. Además, la vitamina C ocasionalmente puede reducir la cianosis asociada con la metahemoglobinemia crónica y puede ser útil en entornos en los que el azul de metileno no está disponible o está contraindicado (p. ej., en un individuo con deficiencia de G6PD). [22] La diaforasa (citocromo b5 reductasa) normalmente contribuye sólo con un pequeño porcentaje de la capacidad reductora de los glóbulos rojos, pero puede activarse farmacológicamente mediante cofactores exógenos (como el azul de metileno) hasta cinco veces su nivel normal de actividad. [ cita necesaria ]
La metahemoglobinemia afecta principalmente a bebés menores de 6 meses (particularmente a aquellos menores de 4 meses) debido a la baja producción hepática de metahemoglobina reductasa . [23] [24] Las poblaciones con mayor riesgo son aquellas con fuentes de agua con alto contenido de nitratos , como pozos y otras aguas que no son monitoreadas ni tratadas por una instalación de tratamiento de agua. Los nitratos pueden ser peligrosos para los bebés. [25] [26] El vínculo entre el síndrome del bebé azul en los bebés y los niveles altos de nitrato está bien establecido para aguas que exceden el límite normal de 10 mg/L. [27] [28] Sin embargo, también hay evidencia de que la lactancia materna tiene un efecto protector en las poblaciones expuestas. [29]
Los Fugate, una familia que vivía en las colinas de Kentucky en Estados Unidos, tenían la forma hereditaria. Se les conoce como las "Fugas Azules". [30] Martin Fugate y Elizabeth Smith, que se habían casado y establecido cerca de Hazard, Kentucky , alrededor de 1800, eran ambos portadores del gen de la metahemoglobinemia recesiva (met-H), al igual que un clan cercano con el que los descendientes de los Fugate se casaron. Como resultado, muchos descendientes de los Fugate nacieron con met-H. [31] [32] [33] [34]
Los "hombres azules de Lurgan " eran un par de hombres de Lurgan que padecían lo que se describió como " metahemoglobinemia idiopática familiar" y que fueron tratados por James Deeny en 1942. Deeny, quien más tarde se convertiría en el director médico de la República de Irlanda , recetaba un curso de ácido ascórbico y bicarbonato de sodio . En el caso uno, al octavo día de tratamiento, hubo un marcado cambio en la apariencia, y al duodécimo día de tratamiento, la tez del paciente era normal. En el caso dos, la tez del paciente alcanzó la normalidad tras un mes de tratamiento. [35]