En hematología , la linfohistiocitosis hemofagocítica ( HLH ), también conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica ( ortografía británica ) y síndrome hemofagocítico o hemofagocítico , [1] es un trastorno hematológico poco común que se observa con mayor frecuencia en niños que en adultos. Es una enfermedad potencialmente mortal de hiperinflamación grave causada por la proliferación descontrolada de linfocitos y macrófagos benignos que secretan grandes cantidades de citocinas inflamatorias . Está clasificado como uno de los síndromes de tormenta de citocinas . Existen causas hereditarias y no hereditarias (adquiridas) de HLH.
HLH según lo definido por los criterios HLH-04 (ver más abajo) es un diagnóstico descriptivo. Sus componentes individuales no son específicos.
La aparición de HLH ocurre antes del año de edad en aproximadamente el 70 por ciento de los casos. Se debe sospechar HLH familiar si se diagnostica HLH a hermanos o si los síntomas reaparecen cuando se suspende el tratamiento. La HLH familiar es una enfermedad autosómica recesiva, por lo que cada hermano de un niño con HLH familiar tiene una probabilidad del veinticinco por ciento de desarrollar la enfermedad, una probabilidad del cincuenta por ciento de portar el gen defectuoso (que muy raramente se asocia con algún riesgo de enfermedad), y un veinticinco por ciento de posibilidades de no estar afectado y no portar el defecto genético. [2]
Los pacientes con HLH, especialmente cuando no reciben tratamiento, pueden necesitar terapia intensiva . Por lo tanto, la HLH debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes de la unidad de cuidados intensivos con citopenia e hiperferritinemia . [3] Los pacientes en las primeras etapas de HLH con frecuencia son hospitalizados en salas de medicina interna . [4]
La HLH se manifiesta clínicamente con fiebre , agrandamiento del hígado y del bazo , agrandamiento de los ganglios linfáticos , coloración amarillenta de la piel y los ojos y sarpullido . [5] Los hallazgos de laboratorio pueden incluir niveles elevados de triglicéridos, niveles bajos de fibrinógeno, transaminitis y niveles elevados de ferritina (entre otros). [5]
La gran mayoría de los pacientes que cumplen con estos criterios no tendrán una causa genética de su enfermedad, sino que la HLH será desencadenada por una infección, una neoplasia maligna, una enfermedad reumática y/o ciertos tratamientos (como en el síndrome de liberación de citoquinas asociado con la terapia con células CART). ).
La HLH primaria es causada por variantes de alta penetrancia en genes asociados con el síndrome y, por lo tanto, es parte del fenotipo de varios errores congénitos de inmunidad (IEI) . Las causas más comunes y mejor estudiadas de HLH primario son la pérdida de función, (es decir, la inactivación) de mutaciones en genes que codifican proteínas que las células T citotóxicas y las células NK utilizan para matar células específicas, como las infectadas con patógenos como el virus de Epstein-Barr. (VEB) o el virus del Dengue . [6] Estas mutaciones incluyen aquellas en los siguientes genes: UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 , LYST , PRF1 1 , SH2D1A , BIRC4 , ITK , CD27 y MAGT1 . [7]
La HLH secundaria (sHLH) está asociada y se cree que es promovida por enfermedades malignas y no malignas que también debilitan la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células infectadas por el VEB. Los trastornos malignos asociados con la HLH secundaria incluyen linfoma de células T , linfoma de células B , leucemia linfocítica aguda , leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico .
En las enfermedades reumáticas, este síndrome se conoce más a menudo como síndrome de activación de macrófagos (MAS) y ocurre con mayor frecuencia en las formas de inicio juvenil y adulto de la enfermedad de Still y en el lupus eritematoso sistémico . Ocurre raramente en la artritis idiopática juvenil , la enfermedad de Kawasaki juvenil y la artritis reumatoide . [7]
La HLH secundaria también ocurre raramente en trastornos de inmunodeficiencia como la inmunodeficiencia combinada grave , el síndrome de DiGeorge , el síndrome de Wiskott-Aldrich , la ataxia-telangiectasia y la disqueratosis congénita ); [8] e infecciones causadas por EBV, citomegalovirus , VIH/SIDA , bacterias , protozoos , hongos y SARS-CoV-2 . [9] [10] [11] La HLH secundaria también puede deberse a causas iatrogénicas , como trasplantes de médula ósea u otros órganos; quimioterapia; o terapia con agentes inmunosupresores. [12]
Alrededor del 33 % de todos los casos de HLH, ~75 % de los casos de HLH asiáticos y casi el 100 % de los casos de HLH causados por mutaciones en SH2D1A (ver Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 1 ) están asociados con, y se cree que son desencadenados o promovidos por , infección por EBV. Estos casos de HLH se clasifican como pertenecientes a la clase de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y se denominan EBV+ HLH . [13]
Se describen cinco subtipos genéticos (FHL1, FHL2, FHL3, FHL4 y FHL5), con una prevalencia general estimada de uno en 50.000 y una distribución equitativa por género. Las pruebas genéticas moleculares para cuatro de los genes causantes, PRF1 (FHL2), UNC13D (FHL3), STX11 (FHL4) y STXBP2 (FHL5), están disponibles con carácter clínico. Los síntomas del FHL suelen ser evidentes durante los primeros meses de vida e incluso pueden desarrollarse en el útero . Sin embargo, en algunos casos se ha observado una presentación sintomática durante la infancia e incluso hasta la edad adulta temprana. [ cita necesaria ]
Los cinco subtipos de FHL [14] están asociados cada uno con un gen específico:
Casi la mitad de los casos de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 se deben a mutaciones bialélicas de PRF1. [15]
Las causas subyacentes, ya sean heredadas o adquiridas, conducen a una respuesta inmune descontrolada cuando se exponen a factores desencadenantes. La alteración de la citotoxicidad de las células NK es el sello distintivo de HLH. Todos los defectos genéticos de la HLH familiar están relacionados con la citotoxicidad dependiente de gránulos . Esta incapacidad para eliminar las células infectadas y presentadoras de antígenos y poner fin a la respuesta inmunitaria conduce a una proliferación y activación incontroladas del sistema inmunitario con liberación excesiva de citocinas. Estas células luego se infiltran en los órganos y liberan más citocinas, lo que da lugar al cuadro clínico. La fiebre es causada por IL-1 , IL-6 y TNF-alfa ; la citopenia se debe al efecto supresor sobre la hematopoyesis del TNF-alfa y del TNF-gamma . El TNF-alfa y el TNF-gamma también pueden provocar la inhibición de la lipoproteína lipasa o estimular la síntesis de triglicéridos . Los macrófagos activados secretan ferritina y activador del plasminógeno que conducen a la hiperfibrinólisis . [dieciséis]
El hemograma generalmente muestra una disminución del número de células sanguíneas , incluida una disminución del número de glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas circulantes . La médula ósea puede mostrar hemofagocitosis . Las pruebas de función hepática suelen estar elevadas. Es común un nivel bajo de la proteína albúmina en la sangre. [ cita necesaria ]
La proteína C reactiva sérica , la velocidad de sedimentación globular y el nivel de ferritina están notablemente elevados. En los niños, una ferritina superior a 10.000 es muy sensible y específica para el diagnóstico de HLH; sin embargo, la utilidad diagnóstica de la ferritina es menor en pacientes adultos con HLH. [18]
El nivel de fibrinógeno sérico suele ser bajo y el nivel de dímero D elevado.
La esfingomielinasa está elevada. [19]
La biopsia de médula ósea muestra histiocitosis . [20]
La HLH primaria, también conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) o linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar, es un trastorno autosómico recesivo heterogéneo que resulta más prevalente en la consanguinidad de los padres. [ cita necesaria ]
La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida) ocurre después de una fuerte activación inmunológica, como la que puede ocurrir con una infección sistémica, inmunodeficiencia o una enfermedad maligna subyacente. [21]
Ambas formas se caracterizan por la activación abrumadora de linfocitos T y macrófagos normales, lo que invariablemente conduce a alteraciones clínicas y hematológicas y a la muerte en ausencia de tratamiento. [ cita necesaria ]
Se ha descrito un subtipo de HLH primario en el que la inflamación se limita al sistema nervioso central. [22]
Los criterios de diagnóstico actuales (2008) para HLH son [23]
1. Un diagnóstico molecular compatible con HLH. Estos incluyen la identificación de mutaciones patológicas de PRF1, UNC13D o STX11.
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2. Cumplimiento de cinco de los ocho criterios siguientes:
Además, en el caso de HLH familiar, no debería haber evidencia aparente de malignidad. [ cita necesaria ]
No se requieren los cinco de los ocho criterios para el diagnóstico de HLH en adultos, y se requiere un alto índice de sospecha para el diagnóstico, ya que el retraso produce una mayor mortalidad. Los criterios de diagnóstico se desarrollaron en poblaciones pediátricas y no se han validado para pacientes adultos con HLH. [24] Los intentos de mejorar el diagnóstico de HLH han incluido el uso del HScore, que se puede utilizar para estimar el riesgo de HLH de un individuo. [25] En adultos, se ha descubierto que el receptor de IL-2 soluble es un marcador muy sensible para HLH, lo que demuestra una sensibilidad del 100 % para descartar HLH por debajo de un límite de 2400 U/mL y un límite óptimo para descartar HLH de 2515 U/mL. (sensibilidad, 100%; especificidad, 72,5%), con 93% de especificidad a >10 000 U/mL. [26]
El diagnóstico diferencial de HLH incluye HLH secundaria y síndrome de activación de macrófagos u otras inmunodeficiencias primarias que se presentan con linfohistiocitosis hemofagocítica, como la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X. [ cita necesaria ]
Otras afecciones que pueden confundirse con esta afección incluyen el síndrome linfoproliferativo autoinmune . [27] Como síndrome de inflamación intensa, debe diferenciarse de la sepsis , que puede ser un gran desafío. [28]
El diagnóstico de HLH adquirido o secundario generalmente se realiza en asociación con infección por virus, bacterias, hongos o parásitos o en asociación con linfoma, enfermedad autoinmune o enfermedad metabólica. La HLH adquirida puede tener una actividad de células NK disminuida, normal o aumentada . [ cita necesaria ]
Un diagnóstico diferencial importante de HLH es el síndrome de Griscelli (tipo 2). Se trata de un trastorno autosómico recesivo poco frecuente caracterizado por albinismo parcial, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hepatitis, anomalías inmunológicas y linfohistiocitosis. La mayoría de los casos se han diagnosticado entre los 4 meses y los 7 años de edad, con una edad media de unos 17 meses. [ cita necesaria ]
Se reconocen tres tipos de síndrome de Griscelli: el tipo 1 tiene síntomas neurológicos y mutaciones en MYO5A . El pronóstico depende de la gravedad de las manifestaciones neurológicas. El tipo 2 tiene mutaciones en RAB27A y síndrome hemofagocítico, con activación anormal de células T y macrófagos. Este tipo tiene un pronóstico grave si no se trata. El tipo 3 tiene mutaciones en la melanofilina y se caracteriza por albinismo parcial. Este tipo no representa una amenaza para los afectados. [ cita necesaria ]
HLH es una descripción de un estado inmunofisiológico en el tiempo. Puede ser peligroso inferir un deterioro genético de la citotoxicidad mediada por gránulos en pacientes, especialmente niños mayores y adultos, que cumplen cualquiera de los diversos criterios de HLH. Por lo tanto, al igual que el shock , se deben controlar simultáneamente los cambios fisiológicos agudos asociados con la HLH (como la inflamación sistémica, la CID , la hepatitis, etc.) y buscar en profundidad varios contribuyentes subyacentes.
La Sociedad Internacional de Histiocitos ha recopilado los documentos de gestión de consenso publicados para los numerosos contextos en los que se produce HLH y alberga versiones de texto completo. [29]
La mayoría de los pacientes que cumplen con los criterios de HLH tendrán casos secundarios. El tratamiento de estos pacientes debe centrarse en los contribuyentes subyacentes. Además, a menudo se requiere tratamiento de la inflamación de HLH. [ cita necesaria ]
Si bien todavía se debate el tratamiento óptimo de HLH, los regímenes de tratamiento actuales generalmente incluyen dosis altas de corticosteroides , etopósido y ciclosporina . [ cita necesaria ] También se utiliza inmunoglobulina intravenosa . También se han utilizado metotrexato y vincristina . Otros medicamentos incluyen la terapia dirigida a citocinas. [ cita necesaria ]
El 20 de noviembre de 2018, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal anti-IFN-gamma emapalumab (nombre comercial Gamifant) para el tratamiento de la HLH primaria pediátrica y adulta. [30]
En octubre de 2021, el NHS de Inglaterra publicó la Política de puesta en marcha clínica: Anakinra para la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) para adultos y niños de todas las edades , lo que permite utilizar Anakinra (un antagonista del receptor de interleucina 1 recombinante modificado ) en el tratamiento de la HLH. [31]
El pronóstico es reservado con una mortalidad global del 50%. Los factores de mal pronóstico incluyeron HLH asociada con malignidad, y la mitad de los pacientes murieron a los 1,4 meses en comparación con 22,8 meses para los pacientes con HLH no asociada a tumores. [32]
La HLH secundaria en algunos individuos puede ser autolimitada porque los pacientes pueden recuperarse completamente después de haber recibido únicamente tratamiento médico de apoyo (es decir, solo inmunoglobulina intravenosa ). Sin embargo, la remisión a largo plazo sin el uso de terapias citotóxicas e inmunosupresoras es poco probable en la mayoría de los adultos con HLH y en aquellos con afectación del sistema nervioso central (cerebro y/o médula espinal). [14]
El primer informe de caso de HLH se publicó en 1939 bajo el término "Reticulosis medular histiocítica". [33] Un segundo informe saldría en 1952 que cambiaría el nombre del trastorno ese mismo año. [34]
Una revisión sistemática informó recientemente que la proporción combinada es fiebre del 97,2 %, hepatomegalia del 70,2 %, esplenomegalia del 78,4 %, trombocitopenia del 90,1 %, anemia del 76,0 % y ferritina sérica ≥500 μg/l del 97,1 %. La tasa de letalidad es del 14,6% entre los pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica por dengue. [6]