En hematología , la linfohistiocitosis hemofagocítica ( HLH ), también conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica ( ortografía británica ) y síndrome hemofagocítico o hemofagocítico , [1] es un trastorno hematológico poco común que se observa con más frecuencia en niños que en adultos. Es una enfermedad potencialmente mortal de hiperinflamación grave causada por la proliferación descontrolada de linfocitos y macrófagos benignos que secretan altas cantidades de citocinas inflamatorias . Se clasifica como uno de los síndromes de tormenta de citocinas . Existen causas hereditarias y no hereditarias (adquiridas) de HLH.
La HLH, tal como se define en los criterios HLH-04, es un diagnóstico descriptivo. Sus componentes individuales no son específicos. [ cita requerida ]
La HLH aparece antes del año de edad en aproximadamente el 70 por ciento de los casos. Se debe sospechar de HLH familiar si se diagnostica HLH a hermanos o si los síntomas recurren cuando se ha interrumpido el tratamiento. La HLH familiar es una enfermedad autosómica recesiva, por lo que cada hermano de un niño con HLH familiar tiene una probabilidad del veinticinco por ciento de desarrollar la enfermedad, una probabilidad del cincuenta por ciento de ser portador del gen defectuoso (que muy rara vez se asocia con algún riesgo de enfermedad) y una probabilidad del veinticinco por ciento de no estar afectado y no ser portador del defecto genético. [2]
Los pacientes con HLH, especialmente cuando no reciben tratamiento, pueden necesitar terapia intensiva . Por lo tanto, la HLH debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes de la unidad de cuidados intensivos con citopenia e hiperferritinemia . [3] Los pacientes en las primeras etapas de HLH con frecuencia son hospitalizados en salas de medicina interna . [4]
La HLH se manifiesta clínicamente con fiebre , agrandamiento del hígado y el bazo , agrandamiento de los ganglios linfáticos , coloración amarillenta de la piel y los ojos y sarpullido . [5] Los hallazgos de laboratorio pueden incluir niveles elevados de triglicéridos, niveles bajos de fibrinógeno, transaminasas y niveles elevados de ferritina (entre otros). [5]
La gran mayoría de los pacientes que cumplen estos criterios no tendrán una causa genética de su enfermedad, sino que la HLH será provocada por una infección, una enfermedad maligna, una enfermedad reumática y/o ciertos tratamientos (como en el síndrome de liberación de citocinas asociado con la terapia con células T CAR ). [ cita requerida ]
La HLH primaria es causada por variantes de alta penetrancia en genes asociados con el síndrome y, por lo tanto, es parte del fenotipo de varios errores innatos de inmunidad (IEI) . Las causas más comunes y mejor estudiadas de la HLH primaria son la pérdida de función, es decir, mutaciones inactivantes en genes que codifican proteínas que las células T citotóxicas y las células NK usan para matar células específicas, como las infectadas con patógenos como el virus de Epstein-Barr (VEB) o el virus del dengue . [6] Estas mutaciones incluyen aquellas en los siguientes genes: UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 , LYST , PRF1 1, SH2D1A , BIRC4 , ITK , CD27 y MAGT1 . [ 7]
La HLH secundaria (sHLH) está asociada con enfermedades malignas y no malignas, que también debilitan la capacidad del sistema inmunitario para atacar a las células infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB), y se cree que es promovida por ellas. Los trastornos malignos asociados con la HLH secundaria incluyen el linfoma de células T , el linfoma de células B , la leucemia linfocítica aguda , la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico . [ cita requerida ]
En las enfermedades reumáticas, este síndrome se denomina más a menudo síndrome de activación de macrófagos (SAM) y se presenta con mayor frecuencia en las formas de inicio juvenil y adulto de la enfermedad de Still y en el lupus eritematoso sistémico . Ocurre raramente en la artritis idiopática juvenil , la enfermedad de Kawasaki juvenil y la artritis reumatoide . [7]
La HLH secundaria también ocurre raramente en trastornos de inmunodeficiencia como inmunodeficiencia combinada grave , síndrome de DiGeorge , síndrome de Wiskott-Aldrich , ataxia-telangiectasia y disqueratosis congénita ); [8] e infecciones causadas por VEB, citomegalovirus , VIH/SIDA , bacterias , protozoos , hongos y SARS-CoV-2 . [9] [10] [11] La HLH secundaria también puede ser resultado de causas iatrogénicas como trasplantes de médula ósea u otros órganos; quimioterapia; o terapia con agentes inmunosupresores. [12]
Alrededor del 33% de todos los casos de HLH, ~75% de los casos de HLH asiáticos y casi el 100% de los casos de HLH causados por mutaciones en SH2D1A (ver enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 1 ) están asociados con, y se cree que son desencadenados o promovidos por, la infección por VEB. Estos casos de HLH se clasifican como pertenecientes a la clase de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y se denominan HLH EBV+ . [13]
Se describen cinco subtipos genéticos (FHL1, FHL2, FHL3, FHL4 y FHL5), con una prevalencia general estimada de uno en 50.000 y una distribución de género igual. Se dispone de pruebas genéticas moleculares para cuatro de los genes causantes, PRF1 (FHL2), UNC13D (FHL3), STX11 (FHL4) y STXBP2 (FHL5), en una base clínica. Los síntomas de FHL suelen ser evidentes en los primeros meses de vida e incluso pueden desarrollarse en el útero . Sin embargo, en algunos casos se ha observado una presentación sintomática a lo largo de la infancia e incluso en la edad adulta temprana. [ cita requerida ]
Los cinco subtipos de FHL [14] están asociados cada uno con un gen específico:
Casi la mitad de los casos de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 se deben a mutaciones bialélicas del PRF1. [15]
Las causas subyacentes, ya sean hereditarias o adquiridas, conducen a una respuesta inmunitaria descontrolada cuando se expone a desencadenantes. La citotoxicidad alterada de las células NK es el sello distintivo de la HLH. Todos los defectos genéticos de la HLH familiar están relacionados con la citotoxicidad dependiente de los gránulos . Esta incapacidad para eliminar las células infectadas y presentadoras de antígenos y terminar la respuesta inmunitaria conduce a una proliferación y activación incontroladas del sistema inmunitario con liberación de citocinas excesivas. Estas células luego se infiltran en los órganos, liberando más citocinas, lo que da el cuadro clínico. La fiebre es causada por IL-1 , IL-6 y TNF-alfa ; la citopenia se debe al efecto supresor sobre la hematopoyesis por TNF-alfa y TNF-gamma . TNF-alfa y TNF-gamma también pueden conducir a la inhibición de la lipoproteína lipasa o estimular la síntesis de triglicéridos . Los macrófagos activados secretan ferritina y activador del plasminógeno que conduce a la hiperfibrinólisis . [16]
El hemograma suele mostrar una disminución de la cantidad de células sanguíneas , incluida una disminución de la cantidad de glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas circulantes . La médula ósea puede mostrar hemofagocitosis . Las pruebas de función hepática suelen estar elevadas. Es común que haya un nivel bajo de la proteína albúmina en la sangre. [ cita requerida ]
La proteína C reactiva sérica , la velocidad de sedimentación globular y el nivel de ferritina están notablemente elevados. En los niños, una ferritina superior a 10 000 µg/L es muy sensible y específica para el diagnóstico de HLH, [17] sin embargo, la utilidad diagnóstica de la ferritina es menor en pacientes adultos con HLH. [18]
El nivel de fibrinógeno sérico suele ser bajo y el nivel de dímero D está elevado. [ cita requerida ]
La esfingomielinasa está elevada. [19]
La biopsia de médula ósea muestra histiocitosis . [20]
La HLH primaria, también conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) o linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar, es un trastorno autosómico recesivo heterogéneo cuya prevalencia es mayor en la consanguinidad parental. [ cita requerida ]
La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida) ocurre después de una fuerte activación inmunológica, como la que puede ocurrir con una infección sistémica, inmunodeficiencia o malignidad subyacente. [21]
Ambas formas se caracterizan por la activación abrumadora de los linfocitos T y macrófagos normales, lo que invariablemente conduce a alteraciones clínicas y hematológicas y a la muerte en ausencia de tratamiento. [ cita requerida ]
Se ha descrito un subtipo de HLH primaria en el que la inflamación se limita al sistema nervioso central. [22]
Los criterios de diagnóstico actuales (2008) para HLH son [23]
1. Un diagnóstico molecular compatible con HLH. Esto incluye la identificación de mutaciones patológicas de PRF1, UNC13D o STX11.
O
2. Cumplimiento de cinco de los ocho criterios siguientes:
Además, en el caso de HLH familiar, no debería haber evidencia aparente de malignidad. [ cita requerida ]
No se requieren los cinco de los ocho criterios para el diagnóstico de HLH en adultos, y se requiere un alto índice de sospecha para el diagnóstico, ya que el retraso da como resultado un aumento de la mortalidad. Los criterios de diagnóstico se desarrollaron en poblaciones pediátricas y no se han validado para pacientes adultos con HLH. [24] Los intentos de mejorar el diagnóstico de HLH han incluido el uso del HScore, que se puede utilizar para estimar el riesgo de HLH de un individuo. [25] En adultos, se ha descubierto que el receptor soluble de IL-2 es un marcador muy sensible para HLH, demostrando una sensibilidad del 100% para descartar HLH por debajo de un valor de corte de 2400 U/mL y un valor de corte óptimo para confirmarlo en 2515 U/mL (sensibilidad, 100%; especificidad, 72,5%), con una especificidad del 93% a >10 000 U/mL. [26]
El diagnóstico diferencial de la HLH incluye la HLH secundaria y el síndrome de activación de macrófagos u otras inmunodeficiencias primarias que se presentan con linfohistiocitosis hemofagocítica , como la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X. [ cita requerida ]
Otras afecciones que pueden confundirse con esta afección incluyen el síndrome linfoproliferativo autoinmune . [27] Como síndrome de inflamación intensa, debe diferenciarse de la sepsis , que puede ser extremadamente difícil. [28]
El diagnóstico de HLH adquirida o secundaria suele realizarse en asociación con una infección por virus, bacterias, hongos o parásitos o en asociación con un linfoma, una enfermedad autoinmune o una enfermedad metabólica. La HLH adquirida puede tener una actividad de células NK disminuida, normal o aumentada . [ cita requerida ]
Un diagnóstico diferencial importante de la HLH es el síndrome de Griscelli (tipo 2). Se trata de un trastorno autosómico recesivo poco frecuente que se caracteriza por albinismo parcial, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hepatitis, anomalías inmunológicas y linfohistiocitosis. La mayoría de los casos se han diagnosticado entre los 4 meses y los 7 años de edad, con una edad media de unos 17 meses. [ cita requerida ]
Se reconocen tres tipos de síndrome de Griscelli: el tipo 1 tiene síntomas neurológicos y mutaciones en MYO5A . El pronóstico depende de la gravedad de las manifestaciones neurológicas. El tipo 2 tiene mutaciones en RAB27A y síndrome hemofagocítico, con activación anormal de células T y macrófagos. Este tipo tiene un pronóstico grave si no se trata. El tipo 3 tiene mutaciones en melanofilina y se caracteriza por albinismo parcial. Este tipo no representa una amenaza para los afectados. [ cita requerida ]
La HLH es una descripción de un estado inmunofisiológico en el tiempo. Puede ser peligroso inferir un deterioro genético de la citotoxicidad mediada por gránulos en pacientes, especialmente niños mayores y adultos, que cumplen cualquiera de los diversos criterios de HLH. Por lo tanto, al igual que en el caso del shock , se deben controlar simultáneamente los cambios fisiológicos agudos asociados con la HLH (como la inflamación sistémica, la CID , la hepatitis, etc.) y buscar en profundidad diversos factores subyacentes. [ cita requerida ]
La Sociedad Internacional de Histiocitos ha recopilado los documentos de consenso de gestión publicados para los numerosos contextos en los que se produce la HLH y alberga versiones de texto completo. [29]
La mayoría de los pacientes que cumplen los criterios de HLH tendrán casos secundarios. El tratamiento para estos pacientes debe centrarse en los factores subyacentes. Además, a menudo es necesario tratar la inflamación de la HLH en sí. [ cita requerida ]
Aunque todavía se debate cuál es el tratamiento óptimo de la HLH, los regímenes de tratamiento actuales suelen incluir dosis altas de corticosteroides , etopósido y ciclosporina . [ cita requerida ] También se utiliza inmunoglobulina intravenosa . También se han utilizado metotrexato y vincristina . Otros medicamentos incluyen terapia dirigida a citocinas. [ cita requerida ]
El 20 de noviembre de 2018, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal anti-IFN-gamma emapalumab (nombre patentado Gamifant) para el tratamiento de la HLH primaria pediátrica y adulta. [30]
En octubre de 2021, el NHS de Inglaterra publicó la Política de puesta en servicio clínica: Anakinra para la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) para adultos y niños de todas las edades , lo que permite el uso de Anakinra (un antagonista del receptor de interleucina 1 recombinante modificado ) en el tratamiento de la HLH. [31]
El pronóstico es reservado, con una mortalidad general del 50%. Entre los factores de mal pronóstico se encuentran la HLH asociada a malignidad, y la mitad de los pacientes fallecieron a los 1,4 meses, en comparación con los 22,8 meses de los pacientes con HLH no asociada a tumores. [32]
La HLH secundaria en algunas personas puede ser autolimitada porque los pacientes pueden recuperarse completamente después de haber recibido solo un tratamiento médico de apoyo (es decir, solo inmunoglobulina intravenosa ). Sin embargo, la remisión a largo plazo sin el uso de terapias citotóxicas e inmunosupresoras es poco probable en la mayoría de los adultos con HLH y en aquellos con compromiso del sistema nervioso central (cerebro y/o médula espinal). [14]
El primer informe de caso de HLH se publicó en 1939 bajo el término "reticulosis medular histiocítica". [33] Un segundo informe se publicaría en 1952, que cambiaría el nombre del trastorno ese mismo año. [34]
Una revisión sistemática informó recientemente que la proporción agrupada es fiebre 97,2%, hepatomegalia 70,2%, esplenomegalia 78,4%, trombocitopenia 90,1%, anemia 76,0% y ferritina sérica ≥500 μg/L 97,1%. La tasa de letalidad es del 14,6% entre los pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica por dengue. [6]