La leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) es un tipo de leucemia linfoblástica aguda caracterizada por una neoplasia maligna agresiva de la médula ósea . [6] La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una afección en la que los glóbulos blancos inmaduros se acumulan en la médula ósea, desplazando posteriormente a los glóbulos blancos normales [7] y creando una acumulación en el hígado , el bazo y los ganglios linfáticos . [8]
Los dos tipos más comunes de LLA son los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos B protegen el cuerpo contra virus y bacterias mediante la producción de anticuerpos , que pueden destruir directamente las células objetivo o provocar que otras lo hagan, mientras que los linfocitos T destruyen directamente bacterias o células infectadas con virus. [9] Aproximadamente el 20 % de todos los pacientes con LLA se clasifican específicamente como pacientes con LLA-T, y es más prevalente en la población adulta en comparación con los niños, y su incidencia rara vez disminuye con la edad. [6] [10]
Entre los casos de LLA-T en la población pediátrica, se ha identificado una edad media de aparición de 9 años y la enfermedad es particularmente prominente entre los adolescentes. [6] La enfermedad se debe a anomalías citogénicas y moleculares, lo que resulta en la alteración de las vías de desarrollo que controlan el desarrollo de los timocitos , el desarrollo de supresores de tumores y alteraciones en el control del crecimiento y la proliferación celular. [1]
A diferencia de la leucemia de células T en adultos, donde el virus linfotrópico de células T tipo I causa la maduración maligna de las células T, la LLA-T es un precursor de la neoplasia linfoide . [6] Su presentación clínica incluye más comúnmente infiltración del sistema nervioso central (SNC) y a menudo identifica la presencia de una masa mediastínica que se origina en el timo , junto con la afectación extramedular de múltiples órganos, incluidos los ganglios linfáticos, como resultado de la hiperleucocitosis. .
Es posible que los pacientes con T-ALL no siempre presenten todos los signos y síntomas que se enumeran a continuación. Las personas con otras afecciones médicas que no sean leucemia también pueden experimentar síntomas similares.
Originada a partir de alteraciones epigenéticas y genéticas en timocitos inmaduros, la LLA-T es una enfermedad altamente agresiva y heterogénea . Los pacientes a menudo presentan afectación extensa de la médula ósea, masa mediastínica , adenopatía , afectación del SNC y esplenomegalia . [1] Los síntomas pueden aparecer de forma aguda o desarrollarse progresivamente con el tiempo. La característica clínica más común entre los pacientes es la proliferación de clones malignos, que suprime la hematopoyesis normal , lo que resulta en una deficiencia de células sanguíneas periféricas funcionales , particularmente trombocitos . [1]
T-ALL no es una afección contagiosa ni hereditaria. Sus dos principales factores de riesgo son la edad y el sexo. [8] Si bien la mayoría de los casos de leucemia aumentan con la edad, la LLA es una excepción y alcanza su punto máximo en niños de 2 a 5 años. La LLA-T es más prevalente en la población adulta, pero entre los casos pediátricos, tiene una mediana de aparición a los 9 años y es más prominente en los adolescentes. [6] [10] La enfermedad también muestra un marcado predominio masculino: los hombres tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar LLA-T en comparación con las mujeres. Actualmente no están claras las razones de la aparición preferencial de T-ALL en niños mayores y hombres. [1]
El cariotipo básico ha mostrado reordenamientos cromosómicos estructurales en el 50-75% de los pacientes con LLA-T, que involucran principalmente inversiones y translocaciones . [1] El rendimiento del diagnóstico se puede aumentar sustancialmente mediante métodos adicionales, como la hibridación fluorescente in situ (FISH) y diversas tecnologías moleculares, por ejemplo, matrices de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). La anomalía estructural más común es la reordenación del gen del receptor de células T (TCR). El 95% de los TCR de células T constan de una cadena alfa y beta (codificadas por TRA y TRB, respectivamente), mientras que solo el 5% constan de cadenas gamma y delta (codificadas por TRG y TRD , respectivamente). [4]
El cariotipo ha demostrado que TRD y TRB se recombinan con mayor frecuencia, mientras que TRA rara vez participa y TRG rara vez se reordena. Estos reordenamientos afectan el proceso normal de formación de TCR y pueden provocar que la maquinaria celular falle para reparar correctamente las roturas de doble cadena inducidas por la proteína del gen activador de recombinación (RAG) . [1] Los 30 genes que se sabe que se recombinan ilegítimamente con genes TCR funcionan principalmente para regular la epigenética a través de funciones como transductores de señales, factores de transcripción (supresores de tumores u oncogenes ), reguladores del ciclo celular o proteínas ribosómicas.
En pacientes con LLA-T, los TCR codificados por TRA, TRD y TRG en las bandas cromosómicas 14q11 y 7q34 se vuelven malignos. [1] La acumulación de células T malignas en la LLA-T consiste en clones con disposiciones genéticas TCR idénticas que se originan a partir de una sola célula. Los reordenamientos genéticos resultantes de la célula maligna yuxtaponen tanto los genes TCR como otros genes críticos que codifican factores de transcripción. Esto conduce a la desregulación de la transcripción del gen asociado, lo que constituye la causa principal de la leucemogénesis , un proceso de varios pasos de inducción, desarrollo y progresión de enfermedades leucémicas. [1] Aproximadamente el 20% de todas las leucemias demuestran una reordenación simultánea de estos genes.
Como la mayoría de los cánceres, las mutaciones en el ADN inician el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y provocan la pérdida de función de los glóbulos blancos. Los diferentes subtipos de leucemia comparten similitudes en sus causas, que son una combinación de genética , cambios epigenéticos y factores ambientales. Sin embargo, debido a que hay menos casos de T-ALL en comparación con otros subtipos de leucemia, la causa exacta de T-ALL aún no está clara. La T-ALL no es contagiosa ni se hereda, pero se pueden transmitir mutaciones genéticas específicas, que comúnmente incluyen NOTCH1 y CDKN2A , lo que aumenta la susceptibilidad a la T-ALL. [10]
Algunos pacientes pueden tener antecedentes familiares con predisposición a la leucemia, lo que aumenta el riesgo de desarrollar T-ALL. El síndrome de Li-Fraumeni es una afección hereditaria que provoca mutaciones en TP53 , un gen supresor de tumores , lo que aumenta el riesgo de LLA-T. Las mutaciones en el gen SPRED1 también están asociadas con el desarrollo de T-ALL.
Los pacientes con timocitos inmaduros en el timo pueden desarrollar T-ALL. Además, las afecciones hereditarias como el síndrome de Down , la neurofibromatosis tipo 1 , la ataxia telangiectasia y el síndrome de Noonan se asocian con un mayor riesgo de desarrollar T-ALL.
Las personas que han recibido quimioterapia y exposición previa a la radiación pueden tener un mayor riesgo de desarrollar T-ALL. CDKN2A es una variante de polimorfismo hereditario asociado con el desarrollo de T-ALL. También se cree que la emisión de SR-90 procedente de accidentes de reactores nucleares aumenta el riesgo de desarrollar T-ALL.
El benceno , una sustancia química clasificada como cancerígena para los humanos, se asocia con un mayor riesgo de LLA-T y otras formas de leucemia. [12]
El virus linfotrópico T humano (HTLV-1) es una infección retroviral que afecta a los glóbulos blancos (células T), que luego pueden convertirse en T-ALL y otros subtipos de leucemia. [13]
Cuando los médicos sospechan que un paciente puede estar sufriendo leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) después de un examen cuidadoso de su historial médico, signos y síntomas, realizarán diversas pruebas, procedimientos y exploraciones para diagnosticar la LLA-T. . Es posible que algunos síntomas y aspectos del historial médico no sean lo suficientemente específicos para diagnosticar T-ALL, por lo que es posible que se requieran más pruebas. Los médicos pueden considerar varios factores, pero no necesariamente realizarán todas las pruebas posibles. [11]
Se realiza un hemograma completo (CBC) para detectar LLA-T midiendo los diferentes tipos y madurez de las células en la sangre del paciente, lo que permite al médico determinar si hay células leucémicas presentes. Además, los análisis de sangre que muestran niveles altos de glóbulos blancos o niveles bajos de glóbulos rojos también pueden indicar LLA-T. Pruebas adicionales también podrían ayudar a determinar si T-ALL ha afectado a otros órganos, como los riñones, e identificar las alteraciones genéticas asociadas con la enfermedad.
La médula ósea consta de una combinación de componentes sólidos y líquidos. La aspiración de médula ósea y las biopsias generalmente se realizan simultáneamente para ayudar a determinar y confirmar el tipo y la gravedad de la LLA-T. También es posible que se necesiten biopsias adicionales, como biopsias de piel y ganglios linfáticos, para detectar la propagación de T-ALL. [2]
Dado que la inflamación del bazo y los ganglios linfáticos son síntomas de T-ALL, las radiografías y las ecografías, como la tomografía computarizada y la resonancia magnética , pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Estas exploraciones también proporcionan información sobre el impacto de T-ALL en otros órganos del cuerpo.
Para garantizar tratamientos eficaces para las células T que han invadido el sistema nervioso central (SNC), una punción lumbar permite a los médicos determinar si los tratamientos serán eficaces. Este procedimiento también revela la propagación de T-ALL. [2]
Las pruebas genéticas ayudan a identificar anomalías cromosómicas en los pacientes. Esto puede ayudar a diagnosticar el subtipo de leucemia específico mediante la identificación de mutaciones genéticas .
La estadificación normal no se utiliza para T-ALL porque ya se ha diseminado por todo el cuerpo en el momento del diagnóstico. Sin embargo, T-ALL tiene su propio sistema de clasificación. [14] En primer lugar, se investigan los patrones de expresión genética para definir T-ALL. Luego, las etapas del desarrollo tímico se determinan mediante la identificación de expresiones específicas en anomalías cromosómicas. Este sistema de clasificación identifica los casos T-ALL como de alto o bajo riesgo. [8] Luego, los pacientes reciben el tratamiento adecuado según su clasificación. [14]
Actualmente, el tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) implica quimioterapia y medicamentos a largo plazo para prevenir o tratar los efectos secundarios asociados con recuentos bajos de glóbulos blancos resultantes de regímenes de quimioterapia intensivos. El tratamiento suele ocurrir en tres etapas: inducción, consolidación y mantenimiento. [3] Todo el proceso de tratamiento suele durar aproximadamente dos años, siendo la fase de mantenimiento la que dura más.
Afectación del sistema nervioso central
T-ALL puede propagarse al cerebro y la médula espinal, [2] lo que puede diagnosticarse mediante una evaluación por punción lumbar . La punción lumbar ayuda a identificar células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR). [3] Incluso si no se encuentran células leucémicas en el LCR en el momento del diagnóstico, es muy probable que se propaguen allí con el tiempo. Por lo tanto, la quimioterapia intratecal profiláctica, un tratamiento para reducir el riesgo de que la leucemia se propague a la médula espinal y al cerebro mediante la administración directa de quimioterapia al LCR, es crucial. [3]
Comparación con B-ALL
En comparación con la LLA-B, los pacientes con LLA-T presentan características de mayor riesgo, incluida una tendencia a una recaída más temprana, afectación del SNC y resistencia a la quimioterapia. En respuesta, la quimioterapia intratecal profiláctica se mejora aún más con radioterapia del SNC. [1] Para los pacientes con LLA-T de alto riesgo, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas ha mostrado resultados muy exitosos y prometedores. Sin embargo, también aumenta el riesgo de recaída, lo que reduce su potencial curativo. Los pacientes sometidos a trasplante deben ser monitoreados continuamente para detectar enfermedad residual mínima (ERM), generalmente mediante análisis qPCR de genes del receptor de células T (TCR) para evaluar transcripciones de fusión como SIL-TAL1. [15] La mutación de TAL1 está presente con frecuencia en pacientes con LLA-T, donde la fusión SIL/TAL1 conduce a una expresión inapropiada de TAL1, lo que promueve la leucemogénesis . [4] La intervención temprana durante las primeras etapas de la recaída es fundamental.
Terapia multimodal para pacientes jóvenes
Los pacientes jóvenes con LLA-T han mostrado una mejora significativa mediante la terapia multimodal . Esto implica una terapia de inducción inicial, que incluye un glucocorticoide , vincristina , L-asparaginasa y una antraciclina durante 4 a 6 semanas, seguida de una terapia combinada intensiva durante 6 a 8 meses y, finalmente, de 18 a 30 meses de terapia antimetabolítica de baja intensidad. terapia basada. [8] Es fundamental diferenciar los enfoques de tratamiento entre jóvenes y adultos. Los estudios han demostrado que la administración de un régimen pediátrico tradicional o de quimioterapia intensiva basada en bloques produce respuestas significativamente diferentes. [4] Si bien ambos tratamientos incluyen dosis altas de metotrexato , asparaginasa y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , se observaron altas tasas de supervivencia y bajas tasas de mortalidad en los pacientes que recibieron el primer tratamiento. Por el contrario, este último enfoque resultó en una alta tasa de muerte tóxica entre los adultos. [dieciséis]
En la infancia, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) pueden esperar una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 70 % y una tasa de supervivencia general (SG) del 80 %. [1] Entre aproximadamente el 25% de los niños que recaen, las tasas de supervivencia caen al 30-50%, y los pacientes generalmente muestran un pronóstico mucho peor. [1] La monitorización de la enfermedad residual mínima (ERM) mediante análisis qPCR es fundamental, como se mencionó anteriormente, para evaluar la eficacia del tratamiento.
Estudios genómicos recientes han identificado una selección de variantes genéticas relacionadas con la evolución clonal que impulsan la resistencia, que sirven como base para la recaída de T-ALL. Más del 20% de los pacientes con LLA-T recidivante muestran mutaciones en el gen citosólico 5'-nucleotidasa II ( NT5C2 ), mientras que también se ha descubierto que el gen TFDP3 confiere quimiorresistencia en niños. [1]
Aunque se han identificado más de 100 mutaciones genéticas en pacientes con LLA-T, sólo las mutaciones NOTCH1 y CDKN2A se consideran comunes. [13]
En más del 50% de los casos pediátricos de LLA-T se han identificado mutaciones en reguladores epigenéticos . [5] Estas mutaciones activan NOTCH1 y FBXW7 , lo que hace que el gen supresor de tumores pierda sus funciones, lo que lleva a T-ALL. [17]
Una ubicación casi telomérica a veces puede generar intercambios sutiles en material de ADN en loci involucrados en reordenamientos oncogénicos de T-ALL. Esto provoca una translocación críptica, eliminando así el supuesto gen supresor de tumores CDKN2A ( INK4A ). Simultáneamente, TLX1 y NOTCH1 también pueden activarse a frecuencias más altas de lo habitual. Por lo tanto, se ha dicho que el pronóstico de múltiples pasos de la LLA-T se intensifica y progresa rápidamente debido a la acumulación de efectos resultantes de la desregulación de múltiples vías de señalización. [5]